Wissenschaftler enthüllen neue Details des Zellprofis

Jul 06, 2023

Britische Forschung und Innovation

Bild: ISIS-Wissenschaftler und Hauptautor Dr. Luke Clifton bedient das fortschrittliche Offspec-Instrument am ISIS Neutron and Myon Centre in Oxfordshire, das für die Studie Echtzeitbilder von Prozessen im Inneren von Zellen produzierte.mehr sehen

Bildnachweis: STFC, ISIS Neutronen- und Myonenquelle

Forscher haben zum ersten Mal einen einzigartigen molekularen Mechanismus der frühen Stadien des programmierten Zelltods oder der Apoptose charakterisiert, einem Prozess, der eine entscheidende Rolle bei der Krebsprävention spielt.

Die Studie, die heute (Freitag, 2. Juni 2023) in Science Advances veröffentlicht wird, wurde von Dr. Luke Clifton an der STFC ISIS Neutron and Myon Source (ISIS) in Oxfordshire zusammen mit Co-Leiter Professor Gerhard Gröbner von der Universität Umeå geleitet Partner an der Europäischen Spallationsquelle in Schweden. Es ist die jüngste einer Reihe von Forschungskooperationen dieses Teams, bei denen es um die Untersuchung der für die Apoptose verantwortlichen zellulären Proteine ​​geht.

Apoptose ist für das menschliche Leben lebenswichtig und ihre Störung kann dazu führen, dass Krebszellen wachsen und nicht auf die Krebsbehandlung ansprechen. In gesunden Zellen wird es durch zwei Proteine ​​mit gegensätzlichen Rollen reguliert, die als Bax und Bcl-2 bekannt sind.

Das lösliche Bax-Protein ist für die Beseitigung alter oder erkrankter Zellen verantwortlich und perforiert bei Aktivierung die Mitochondrienmembran der Zelle, um Poren zu bilden, die den programmierten Zelltod auslösen. Dies kann durch Bcl-2 ausgeglichen werden, das in die Mitochondrienmembran eingebettet ist und dort den vorzeitigen Zelltod verhindert, indem es Bax-Proteine ​​einfängt und sequestriert.

In Krebszellen wird das Überlebensprotein Bcl-2 überproduziert, was zu einer ungehemmten Zellproliferation führt. Obwohl man schon lange weiß, dass dieser Prozess für die Krebsentstehung wichtig ist, war die genaue Rolle von Bax und der Mitochondrienmembran bei der Apoptose bisher unklar.

Dr. Luke Clifton, STFC ISIS-Neutronen- und Myonenquellenwissenschaftler und Co-Hauptautor, erklärt: „Diese Arbeit hat sowohl unser Wissen über grundlegende Prozesse in Säugetierzellen erweitert als auch spannende Möglichkeiten für zukünftige Forschung eröffnet. Zu verstehen, wie Dinge aussehen, wenn Zellen richtig funktionieren, ist.“ ein wichtiger Schritt zum Verständnis dessen, was in Krebszellen schiefgeht, und könnte somit Türen für mögliche Behandlungen öffnen.“

Das Team verwendete eine als Neutronenreflektometrie bekannte Technik (durchgeführt mit den fortschrittlichen Instrumenten ISIS Surf und Offspec), die es ihnen ermöglichte, zu untersuchen, wie Bax mit Lipiden in der Mitochondrienmembran interagiert. Dies baute auf ihren früheren Studien zu membrangebundenem Bcl-2 auf.

Mithilfe der Neutronenreflektometrie auf SURF und OFFSPEC konnten sie in Echtzeit untersuchen, wie das Protein in den Anfangsstadien der Apoptose mit Lipiden in der Mitochondrienmembran interagiert. Mithilfe der Deuterium-Isotopenmarkierung bestimmten sie erstmals, wannBax erzeugt Poren und extrahiert Lipide aus der Mitochondrienmembran, um Lipid-Bax-Cluster auf der Mitochondrienoberfläche zu bilden.

Mithilfe zeitaufgelöster Neutronenreflektometrie in Kombination mit Oberflächeninfrarotspektroskopie im ISIS-Biolabor konnten sie dies feststellenDie Porenbildung erfolgte in zwei Phasen . Anfänglichschnelle Adsorption von Bax an der Oberfläche der MitochondrienmembranEs folgte einlangsamere Bildung von membranzerstörenden Poren und Bax-Lipid-Clustern, die gleichzeitig auftraten . Dieser langsamere Perforationsprozess erfolgte in Zeiträumen von mehreren Stunden, vergleichbar mit dem Zelltod in vivo.

Dies ist das erste Mal, dass Wissenschaftler direkte Beweise für die Beteiligung mitochondrialer Lipide an der Membranstörung beim durch Bax-Proteine ​​ausgelösten Zelltod gefunden haben.

Dr. Luke Clifton fährt fort: „Soweit wir wissen, ist dieser Mechanismus, durch den Bax den Zelltod auslöst, bisher unbekannt. Sobald wir mehr über das Zusammenspiel zwischen Bax und Bcl-2 wissen und wissen, wie es mit diesem Mechanismus zusammenhängt, werden wir es wissen.“ ein vollständigeres Bild eines Prozesses, der für das menschliche Leben von grundlegender Bedeutung ist. Diese Arbeit zeigt wirklich die Fähigkeiten der Neutronenreflektometrie bei Strukturstudien zur Membranbiochemie.“

Das Ergebnis baut auf früheren Studien des Teams zum molekularen Mechanismus von membrangebundenem Bcl-2 auf, um ein umfassenderes Verständnis der frühen Stadien der Apoptose zu ermöglichen.

Professor Gerhard Gröbner, Wissenschaftler an der Universität Umeå und Co-Hauptautor, sagt: „Die einzigartigen Erkenntnisse hier werden nicht nur erhebliche Auswirkungen auf das Gebiet der Apoptoseforschung haben, sondern auch Tore für die Erforschung von Bax und seinen Verwandten als interessante Ziele bei Krebs eröffnen.“ Therapie, beispielsweise durch die Steigerung ihres zelltötenden Potenzials.

Zukünftige Forschungen sind am ISIS geplant, um den molekularen Mechanismus der Apoptose weiter aufzuklären und insbesondere das Zusammenspiel zwischen Bax und Bcl-2 zu charakterisieren. Es besteht die Hoffnung, dass daraus Erkenntnisse entstehen, die der Forschung neue Wege eröffnen, um unser Verständnis der für das menschliche Leben notwendigen zellulären Prozesse weiterzuentwickeln.

Wissenschaftliche Fortschritte

10.1126/sciadv.adg7940.

Experimentelle Studie

Zellen

Die Bildung charakteristischer Bax-Lipid-Komplexe an mitochondrialen Membranoberflächen treibt die Porenbildung voran, um die Apoptose einzuleiten

2. Juni 2023

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