Camonsertib bei der Reaktion auf DNA-Schäden

Aug 30, 2023

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Prädiktive Biomarker für das Ansprechen sind für eine wirksame Steuerung einer gezielten Krebsbehandlung unerlässlich. Es wurde gezeigt, dass Ataxia telangiectasia- und Rad3-verwandte Kinase-Inhibitoren (ATRi) synthetisch tödlich sind und zu einem Funktionsverlust (LOF) der durch Ataxia telangiectasia mutierten (ATM) Kinase führen. Präklinische Studien haben ATRi-sensibilisierende Veränderungen in anderen DNA-Schadensreaktionen identifiziert ( DDR-Gene. Hier berichten wir über die Ergebnisse von Modul 1 einer laufenden Phase-1-Studie mit ATRi-Camonsertib (RP-3500) bei 120 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die LOF-Veränderungen in DDR-Genen aufweisen, die laut chemogenomischen CRISPR-Screenings Tumore für ATRi sensibilisieren. Hauptziele waren die Bestimmung der Sicherheit und der Vorschlag einer empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D). Sekundäre Ziele waren die Bewertung der vorläufigen Antitumoraktivität, die Charakterisierung der Pharmakokinetik von Camonsertib und der Beziehung zu pharmakodynamischen Biomarkern sowie die Bewertung von Methoden zum Nachweis von ATRi-sensibilisierenden Biomarkern. Camonsertib wurde gut vertragen; Anämie war die häufigste arzneimittelbedingte Toxizität (32 % Grad 3). Die vorläufige RP2D betrug 160 mg wöchentlich an den Tagen 1–3. Das gesamte klinische Ansprechen, der klinische Nutzen und die molekularen Ansprechraten über Tumor- und molekulare Subtypen hinweg betrugen bei Patienten, die biologisch wirksame Dosen von Camonsertib (>100 mg d−1) erhielten, 13 % (13/99), 43 % (43/99) und 43 % (27/63). Der klinische Nutzen war am höchsten bei Eierstockkrebs, bei Tumoren mit biallelischen LOF-Veränderungen und bei Patienten mit molekularen Reaktionen. ClinicalTrials.gov-Registrierung: NCT04497116.

Die DNA-Schadensreaktion (DDR) ist für die Aufrechterhaltung der genomischen Integrität und des Zellüberlebens unverzichtbar. Der Verlust spezifischer Komponenten der DDR-Maschinerie führt zu unterschiedlichen Formen genomischer Instabilität1. Die Ataxia telangiectasia und die Rad3-bezogene (ATR) Kinase spielen eine wesentliche Rolle in der DDR, indem sie eine Kaskade von Ereignissen als Reaktion auf DNA-Schäden und Replikationsstress auslösen2,3. Die Bekämpfung von DDR-Defekten durch synthetische Letalität ist ein klinisch validierter Ansatz zur Behandlung von Krebs4,5,6. Ein Beispiel für diesen Ansatz sind Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren, die die behördliche Zulassung zur Behandlung von Patienten mit mehreren Tumortypen mit BRCA1- oder BRCA2 (BRCA1/2)-Loss-of-Function (LOF)-Mutationen und anderen ausgewählten Veränderungen erhalten haben in verschiedenen Settings.

In präklinischen und frühen klinischen Studien wurde gezeigt, dass die ATR-Hemmung mit LOF der durch Ataxia telangiectasia mutierten (ATM) Kinase synthetisch tödlich ist7,8. Obwohl frühe klinische Studien zur Untersuchung der ATR-Hemmung in Tumoren, die ATM-Mutationen aufweisen oder denen die ATM-Proteinexpression fehlt, vorläufige Anzeichen einer Antitumoraktivität gezeigt haben, muss die optimale Methode zur Identifizierung von ATM LOF in einer breiteren Population noch ermittelt werden. Wir gehen davon aus, dass die genaue Diagnose und Behandlung von ATM-LOF-Tumoren die Bestimmung des Allelstatus (biallelisch versus nicht-biallelisch) und den Ausschluss von ATM-LOF-Veränderungen aufgrund klonaler Hämatopoese erfordert. Darüber hinaus nehmen wir an, dass die ATR-Hemmung zu einer Antitumoraktivität bei DDR-Veränderungen führt, die über ATM hinausgehen, wie z. B. BRCA1/2 und andere. Insbesondere wurde nicht über die klinische Aktivität der ATR-Hemmung bei PARP-Inhibitor (PARPi)-resistenten Tumoren, einschließlich Krebsarten mit BRCA1/2-Reversionsmutationen, berichtet. Wir haben untersucht, ob die ATR-Hemmung für diese Patienten und in anderen kritischen Bereichen mit ungedecktem klinischem Bedarf von Vorteil sein könnte.

Multiple ATR-Inhibitor (ATRi)-sensibilisierende Krebsveränderungen wurden mithilfe eines RNA-Interferenz-aktivierten oder CRISPR-Cas9-aktivierten chemogenomischen Vorwärtsscreenings vorgeschlagen9,10,11,12,13. Wir verwendeten diese chemogenomischen CRISPR-fähigen Screening-Datensätze zusammen mit internen und veröffentlichten präklinischen Validierungsdaten, um ATRi-sensibilisierende DDR-Veränderungen als rationale Grundlage für die Patientenauswahl für die Behandlung mit Camonsertib (RP-3500) zu identifizieren (Methoden und Abb. 1a)10 ,13,14,15,16,17,18,19.

a, SNIPRx CRISPR-Cas9-gestütztes chemogenomisches Screening zur Identifizierung von ATRi-sensibilisierenden und synthetischen letalen Veränderungen für die Patientenauswahl. b, Patientenrekrutierung nach Gen- und Tumortyp und Überblick über vorgeplante Analysen, die (1) klinische Endpunkte umfassten; (2) PK im Plasma und PD in Biopsien vor und während der Behandlung; (3) hypothesengenerierende Genomanalysen, wie die Beurteilung des Allelstatus (d. h. biallelische versus nicht-biallelische Veränderungen) und des somatischen versus Keimbahnstatus; und (4) Analyse der longitudinalen ctDNA als früher Marker der Camonsertib-Aktivität. c, CONSORT-Diagramm der Patientenpopulationen mit TRESR-Monotherapie. Patienten, die in M1c aufgenommen wurden, erhielten am dritten Tag eine Einzeldosis im nüchternen Zustand und setzten die Behandlung ab Tag 1 (nüchterner Zustand) entweder im 5/2- (n = 3) oder im 3/4- (n = 9) Schema fort. 3/4, 3 Tage an, 4 Tage aus; 5/2, 5 Tage an, 2 Tage aus; CN, Exemplarnummer; CRC, Darmkrebs; HomDel, homozygote Deletion; M, Modul; TCGA, Der Krebsgenomatlas; Tx, Therapie.

Hier berichten wir über die Ergebnisse einer klinischen Phase-1-Studie (Treatment Enabled by SNIPRx (SyNthetic Lethal Interactions for Precision Therapeutics platform) (TRESR)) mit Camonsertib bei Patienten mit DDR-Biomarker-selektierten fortgeschrittenen soliden Tumoren (NCT04497116). Die Hauptziele bestanden darin, die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten und eine empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) vorzuschlagen. Sekundäre und explorative Ziele waren die Bestimmung der Antitumoraktivität, der Pharmakokinetik (PK), der Pharmakodynamik (PD), prädiktiver Biomarker und der Dynamik der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA). Eine wichtige Voraussetzung für die Zulassung zur Studie war das Vorhandensein einer ATRi-sensibilisierenden Genveränderung (LOF von ATM, ATRIP, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHTF8, FZR1, MRE11, NBN, PALB2, RAD17, RAD50, RAD51B/C/D, REV3L). , RNASEH2A, RNASEH2B oder SETD2; Abb. 1a). Mehrere der geeigneten Gene, wie SETD2 und RNASEH2B, unterscheiden sich von den kanonischen homologen Rekombinationsreparatur-Genen (HRR), die mit der Empfindlichkeit gegenüber PARPi verbunden sind. Vorab geplante translationale Analysen wurden entwickelt, um (1) den Kontext zu definieren, in dem solide Tumoren gegenüber Camonsertib empfindlich sind, einschließlich Tumortyp und Genomprofil; (2) die Hypothese testen, dass der biallelische LOF der Genveränderung zu einem klinischen Nutzen für Camonsertib führen würde; und (3) definieren, ob die frühe ctDNA-Dynamik klinische Ergebnisse von Camonsertib vorhersagt.

Die TRESR-Studie wurde entwickelt, um die Verwendung präklinisch identifizierter und validierter ATRi-sensibilisierender Veränderungen als Grundlage für die Patientenauswahl zu bewerten (Abb. 1a, b). Eine Reihe integrierter klinogenomischer Analysen wurde in das Design der klinischen Studie integriert, um Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zu identifizieren, die prospektiv identifizierte molekulare Veränderungen aufweisen und für die eine Behandlung mit Camonsertib machbar und wirksam ist (Abb. 1b, c und ergänzende Abb. 1).

Wir beschreiben die Ergebnisse von 120 Patienten, die in Modul 1 von TRESR aufgenommen wurden und mit einer Monotherapie mit Camonsertib behandelt wurden. Für dieses Modul ist die Einschreibung nicht möglich (die Einschreibung für die Gemcitabin-Kombination in TRESR läuft noch). Wichtige Einschlusskriterien waren ein Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung; Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1; histologisch bestätigter solider Tumor, der gegenüber der Standardbehandlung resistent oder refraktär ist und/oder gegenüber der Standardtherapie unverträglich ist; und das Vorhandensein einer schädlichen oder wahrscheinlich schädlichen Genveränderung im angegebenen Satz von Genen, von denen erwartet wird, dass sie Tumore für die ATR-Hemmung sensibilisieren. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten die Behandlung mit Chemotherapie; niedermolekulare oder biologische Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder vorherige Therapie mit einem ATR- oder DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PK)-Inhibitor.

Die Ausgangsmerkmale der eingeschlossenen Patienten sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die häufigsten Tumortypen waren Eierstockkrebs (n = 22; 18,3 %), kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC) (n = 21; 17,5 %) und Brustkrebs (n = 17). ; 14,2 %) und Pankreas (n = 13; 10,8 %). Die häufigsten genetischen Veränderungen der eingeschriebenen Personen betrafen ATM (n = 44; 36,7 %), BRCA1 (n = 25; 20,8 %), BRCA2 (n = 15; 12,5 %) und CDK12 (n = 9; 7,5 %) ( Tabelle 1 und Abb. 1b,c). Zentrale Next-Generation-Sequencing-Tests (NGS) durch das Synthetic Lethal Interactions for Precision Diagnostics Panel (SNiPDx)20 oder Whole-Genome-Sequencing (WGS) haben die Registrierungsänderung in 96,5 % (83/86) der Fälle mit ausreichend Material festgestellt.

Die Anfangsdosis von Camonsertib betrug 5 mg, verabreicht nach einem 5-Tage-An-, 2-Tage-Aus-Schema (5/2), einmal täglich (QD) in 21-Tage-Zyklen. Die Dosissteigerung erfolgte, bis eine tägliche Gesamtdosis von 160 mg erreicht war. Gemäß Protokoll wurde dann, basierend auf neuen Sicherheits-, PK- und PD-Daten, ein alternativer Zeitplan mit 3 Tagen an, 4 Tagen aus (3/4) mit einer Tagesdosis von 120 mg begonnen und auf 200 mg und 160 mg einmal täglich gesteigert ( 3/4) von Camonsertib wurde als vorläufige RP2D vorgeschlagen, basierend auf langfristigen (>6 Wochen) Sicherheits-, Verträglichkeits-, PK- und PD-Daten. Die Rate der dosislimitierenden Toxizität (DLT) beim vorgeschlagenen vorläufigen RP2D betrug 8 % (2/25). Alle DLTs enthielten hämatologische Toxizitäten (Tabelle 2).

Anämie war das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis (TRAE) jeglichen Grades (67,5 % der Patienten über alle Dosisstufen/Schemata hinweg). Eine klinisch signifikante Anämie, die Dosisanpassungen oder Transfusionen erforderte, manifestierte sich typischerweise nach der DLT-Periode nach einem langsamen Abfall des Hämoglobins und war der häufigste Grund für Dosisanpassungen und -anpassungen. Insgesamt brachen nur 1/120 (0,8 %) Patienten Camonsertib (nach vier Zyklen) aufgrund einer behandlungsbedingten Anämie Grad 3 ab. Anämie trat bei Patienten, die nach dem 5/2-Schema behandelt wurden, häufiger auf (52 % Grad 3, 80 % alle Grade) als bei Patienten, die nach dem 3/4-Schema behandelt wurden (26 % Grad 3, 64 % alle Grade); Es wurde keine Anämie 4. Grades beobachtet. Weitere häufige TRAE im 3/4-Plan (n = 95) waren Müdigkeit (27,4 % insgesamt, 2,1 % Grad 3), Neutropenie (26,3 % insgesamt, 10,5 % Grad 3 und 3,2 % Grad 4), Übelkeit (24,2 % insgesamt, alle Grad <3) und Thrombozytopenie (23,2 % insgesamt, 6,3 % Grad 3 und 1,1 % Grad 4). Andere nicht-hämatologische Toxizitäten waren seltener und von geringem Schweregrad. Die Häufigkeiten von TRAEs und behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) sind in Tabelle 2 bzw. Tabelle 1 mit erweiterten Daten dargestellt. Es wurde kein Einfluss auf das QT-Intervall beobachtet (ergänzende Abbildung 2).

Das PK-Profil von Camonsertib zeigte eine geringe Variabilität innerhalb und zwischen Patienten und eine mittlere Halbwertszeit von 5,8 Stunden über alle QD-Dosisstufen hinweg (Interquartilbereich (IQR) 4,8–7,1); Es wurde keine Akkumulation nach wiederholter Gabe beobachtet. Im Dosisbereich von 5–200 mg einmal täglich waren die Anstiege der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) linear (erweiterte Daten, Abb. 1), während die mittlere Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) betrug 1–2 Stunden (Ergänzungstabelle 1). Plasmaexpositionen bei Dosen > 100 mg QD erreichten vorhergesagte wirksame Expositionen basierend auf präklinischen Modellen (Wirksamkeit verbunden mit freien Konzentrationen von Camonsertib über dem In-vivo-Tumor-IC80 für die pCHK1-Hemmung für 10–12 Stunden) (Lit. 14). Zwölf Patienten wurden in ein Lebensmitteleffekt-Submodul (Modul 1c (M1c)) aufgenommen. Die Verabreichung einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit führte zu geringfügigen PK-Änderungen, von denen nicht erwartet wurde, dass sie einen nennenswerten Einfluss auf die klinische Sicherheit oder Verträglichkeit von Camonsertib hätten (ergänzende Abbildung 3).

PD-Biomarker der Downstream-Effekte der ATR-Hemmung (γ-H2AX und p-KAP1 Ser821) (Lit. 14) wurden in 33 gepaarten frischen Biopsien vor und während der Behandlung untersucht, die von Patienten entnommen wurden, die mit Dosen > 100 mg behandelt wurden. In Übereinstimmung mit dem Wirkungsmechanismus von Camonsertib und zur Bestätigung der biologischen Aktivität bei diesen Dosierungen wurden statistisch signifikante Erhöhungen sowohl von γ-H2AX (P = 0,003, gepaarter Wilcoxon-Test) als auch von p-KAP1 (P < 0,001, gepaarter Wilcoxon-Test) beobachtet (Erweiterte Daten Abb. 2).

Über alle Tumor- und molekularen Subtypen hinweg hatten 113 von 120 Patienten ≥ 1 post-baseline Tumorbeurteilung und konnten hinsichtlich des Ansprechens ausgewertet werden. Davon zeigten 12 % (13/113) eine protokolldefinierte Tumorreaktion und die klinische Nutzenrate (CBR) betrug 42 % (47/113). Bei den 99 Patienten, die biologisch wirksame Dosen von >100 mg Camonsertib pro Tag erhielten, betrug die Tumoransprechrate 13 % (13/99) und die CBR 43 % (43/99). Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug 15 Wochen (Extended Data Table 2). Zu den Reaktionen gehörten 10 nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1,1 (acht bestätigte Teilreaktionen (cPRs): drei Eierstock-, zwei CRPC-, ein Melanom-, ein Bauchspeicheldrüsen- und ein Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) sowie zwei unbestätigte Teilreaktionen (uPRs): ein Eierstock und eine Brust) sowie drei Tumormarker-Antworten gemäß den Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) oder der Gynaecological Cancer InterGroup (GCIG) (jeweils zwei Prostata- und ein Eierstock) (Tabelle 3) . Zu den Biomarker-Untergruppen mit Antworten gehörten ATM (n = 4), BRCA1 (n = 4), RAD51C (n = 2), BRCA2 (n = 1), CDK12 (n = 1) und SETD2 (n = 1) (Abb. 2a). , Tabelle 3 und Ergänzungstabelle 2). Zu den weiteren Biomarkergruppen mit klinischem Nutzen, aber ohne Reaktion gehörten ATM (n = 10), BRCA1 (n = 7), BRCA2 (n = 4), SETD2 (n = 3), CDK12 (n = 1), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1), RAD51C (n = 1) und RNASEH2 (n = 1). Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung befanden sich noch 19 Patienten in Behandlung (Gesamtbehandlungsdauer zwischen 5 und 15+ Monaten). Darüber hinaus zeigte ein Patient mit ATM LOF nach Datenunterbrechung eine RECIST-Partialremission (PR). Keiner der Patienten, die Camonsertib in Dosen erhielten, die als subtherapeutisch galten, zeigte eine Tumorreaktion.

a, Dauer der Behandlung nach Genotyp. Der klinische Nutzen ist definiert als eine Behandlungsdauer von mindestens 16 Wochen (ohne Anzeichen einer Progression) und/oder eine RECIST 1.1- oder Tumormarker-Reaktion. Die graue gepunktete Linie zeigt 16 Wochen an. b, Fallbericht für eine Patientin (n = 1) mit gRAD51C LOF-Eierstockkrebs, bei der die TLs vollständig verschwunden waren. c, Fallbericht für einen Patienten (n = 1) mit einem gATM LOF-Bauchspeicheldrüsenkrebs, der spät auf Camonsertib ansprach. 69F, 69-jährige Frau; 77F, 77-jährige Frau; g, genomisch; Plt., Platin.

Patienten mit Eierstockkrebs (n = 20; 82 % hochgradig serös) hatten im Vergleich zu anderen Tumortypen die höchste Ansprechrate (25 %), die höchste CBR (75 %) und das längste mPFS (35 Wochen) (Extended Data Abb. 3 und). Erweiterte Datentabelle 3). Diese Patienten waren stark vorbehandelt (durchschnittlich sechs Vorbehandlungslinien; IQR 4–7,5); die meisten (75 %; 15/20) waren platinfeuerfest/platinbeständig; und 90 % (18/20) hatten zuvor eine PARPi-Behandlung erhalten. Reaktionen wurden bei Eierstocktumoren mit LOF-Veränderungen in gBRCA1 (n = 2), gRAD51C (n = 2) und SETD2 (n = 1) beobachtet. Alle Responder mit Eierstockkrebs hatten zuvor eine Platintherapie und eine PARPi-Therapie erhalten, mit Ausnahme einer Patientin mit einem Granulosazell-Eierstocktumor mit einer SETD2-LOF-Veränderung (Tabelle 3 und Abb. 2a). Interessant ist, dass eine 77-jährige Frau mit Eierstockkrebs und einer Keimbahn-RAD51C-LOF-Veränderung, die unter Olaparib Fortschritte gemacht hatte, nach 6 Wochen einen Rückgang des Krebsantigens 125 (CA-125) um 82 % und eine allgemeine PR von RECIST 1.1 aufwies vollständige Auflösung der Zielläsion (TL) nach 19 Wochen (Abb. 2b).

In allen genomischen Untergruppen der in der Studie behandelten Patienten waren die Reaktionen am häufigsten bei BRCA1-LOF-Tumoren (17 %; 4/23: Eierstock- (n = 2), Brust- (n = 1) und HNSCC (n = 1)). Unter den ATM-LOF-Tumoren (n = 34) erreichten vier (12 %) Patienten ein Ansprechen; 3/7 Patienten mit ATM LOF CRPC zeigten ein Ansprechen auf RECIST 1.1 (n = 1) oder ein prostataspezifisches Antigen (PSA, gemäß PCWG3-Kriterien; n = 2) und eine verlängerte Behandlungsdauer (≥ 30 Wochen zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung; Abb . 2). Die Zeit bis zum Ansprechen unterschied sich bei Patienten mit BRCA1/2-LOF-Tumoren im Vergleich zu ATM-LOF-Tumoren erheblich; Patienten mit BRCA1/2-Tumoren erreichten RECIST 1.1 PR nach 6–12 Behandlungswochen, während Patienten mit ATM-Tumoren eine verlängerte RECIST 1.1-stabile Erkrankung zeigten oder PRs erst nach 54 Wochen erreichten. Beispielsweise verzeichnete eine 69-jährige Frau mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, der eine Keimbahn-ATM-Frameshift-Veränderung aufwies und mit zwei vorherigen Therapielinien (Chemotherapie und Immuntherapie) behandelt wurde, einen 50-prozentigen Rückgang des Krebsantigens 19-9 (CA-19-9). in Woche 9 und ein allmählicher Rückgang der TLs, was schließlich zu einem RECIST 1,1 cPR in Woche 54 führte (Abb. 2c). Um die späten Reaktionen bei Patienten mit ATM-LOF-Tumoren weiter zu veranschaulichen, hatte ein Patient mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und einem Keimbahn-ATM-LOF-Tumor nach der Datenunterbrechung nach 37-wöchiger Behandlung eine PR von RECIST 1.1 (Tabelle 3). .

Um die ctDNA-Dynamik als Maß für die Antitumoraktivität von Camonsertib zu bewerten, wurden ctDNA-Proben, die zu Studienbeginn (88 %; 106/120 Patienten) und in Längsrichtung (83 %; 100/120 Patienten) entnommen wurden, einer gezielten Sequenzierung unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen 105- Gen-Flüssigkeitsbiopsie-Test. In der Population, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte, wiesen 64 % (63/99) sowohl zu Studienbeginn als auch während der Behandlung ausreichende ctDNA-Spiegel für die Analyse auf (Methoden). Molekulare Reaktionen (MRs), definiert als ein 50-prozentiger Rückgang der mittleren Varianten-Allelfrequenz (mVAF) somatischer Varianten, wurden bei 43 % (27/63) der auswertbaren Patienten festgestellt (Abb. 3a) und traten zu Beginn der Behandlung auf (Median). von 3,3 Wochen). Bei allen Tumortypen waren es 54 % (7/13) der Patientinnen mit Eierstockkrebs, 31 % (4/13) der Patientinnen mit CRPC und 70 % (7/10) der Patientinnen mit Brustkrebs (Abb. 3a und Tabelle 3 mit erweiterten Daten). ) hatte MRs. Über alle Biomarker-Untergruppen hinweg wiesen 39 % (9/23) der ATM, 50 % (9/18) der BRCA1, 60 % (6/10) der BRCA2 und 25 % (3/12) der anderen Registrierungsgene MRs auf, darunter eines Patienten mit Tumoren, die PALB2, CDK12 und RAD51C beherbergen (Abb. 3a, Ergänzungstabelle 2 und erweiterte Datentabelle 4). Die MR-Rate unterschied sich nicht signifikant zwischen den Biomarker-Untergruppen, wenn sie nach somatischem (13/28; 46 %) oder Keimbahn-Ursprung (11/22; 48 %) stratifiziert wurden (P > 0,99).

a: Beste ctDNA-Antwort nach Registrierungsgen. MR ist definiert als eine 50-prozentige Abnahme des mVAF gegenüber dem Ausgangswert. Kaplan-Meier-geschätztes PFS (b) und DOT durch MR (c). Log-Rank P = 0,00015 für PFS und P = 0,000027 für DOT bei Patienten mit MR im Vergleich zu Patienten ohne MR. CR, vollständige Antwort.

Von den Patienten, die ein klinisches Ansprechen (Tumormarker und/oder RECIST 1.1) mit längs überwachten Veränderungen erreichten, erreichten 70 % (7/10) MRs und 90 % (9/10) einen Rückgang der ctDNA. Darüber hinaus hatten 80 % (12/15) der Patienten mit dem besten klinischen Ansprechen, einer stabilen Erkrankung und einem klinischen Nutzen eine MR. Im Gegensatz dazu erreichten nur 25 % (5/20) der Patienten mit dem besten klinischen Ansprechen bei stabiler Erkrankung und keinem klinischen Nutzen und 17 % (3/18) der Patienten mit dem besten klinischen Ansprechen bei fortschreitender Erkrankung eine MR (Abb. 3a). Patienten mit klinischem Nutzen hatten signifikant höhere MR-Raten (76 %; 19/25) als Patienten ohne (21 %; 8/38) (P < 0,001) (Abb. 3a). Wir fanden heraus, dass die Anreicherung für MR bei Patienten mit klinischem Nutzen innerhalb der ATM-Untergruppe signifikant war (klinischer Nutzen 83 % (10/12); nicht-klinischer Nutzen 9 % (2/23); P < 0,001), jedoch nicht in die BRCA1/2-Untergruppe (klinischer Nutzen 69 % (9/13); nicht-klinischer Nutzen 40 % (6/15); P = 0,15). Darüber hinaus hatten Patienten mit MR ein signifikant längeres mPFS (MR, 20 Wochen; kein MR, 7 Wochen; P < 0,001) und eine mittlere Behandlungsdauer (mDOT) (MR, 22 Wochen; kein MR, 7 Wochen; P < 0,001) als diejenigen ohne (Abb. 3b, c). Der fehlende klinische Nutzen bei acht Patienten mit MR könnte auf frühe Dosisunterbrechungen oder -reduktionen (3/8) oder Absetzen aufgrund von PD infolge neuer Läsionen bei einer insgesamt verringerten Tumorlast (2/8) zurückzuführen sein. Patienten mit abweichender ctDNA-MR und klinischen Ergebnissen (14/63) sind in der Ergänzungstabelle 3 aufgeführt.

Um den Zusammenhang zwischen Biallelverlust und klinischen und molekularen Reaktionen zu beurteilen, haben wir den Allelstatus des Registrierungsgens beurteilt, der bei 70 % (69/99) der Gruppe mit auswertbarer Wirksamkeit bestimmt wurde; 70 % (48/69) waren biallelisch und 30 % (21/69) waren nicht biallelisch (Abb. 2a). Unter den klinischen Respondern mit bekanntem Allelstatus hatten 78 % (7/9) einen biallelischen LOF, darunter zwei Patienten mit BRCA1-verändertem Eierstockkrebs in der Keimbahn, die zuvor mit PARPi und einer Platintherapie behandelt wurden (Tabelle 3). Einer dieser Patienten hatte auch eine BRCA1-Reversionsveränderung (p.E143* > p.E143D). Zu den weiteren klinischen Respondern, deren Tumoren einen biallelischen LOF aufwiesen, gehörten zwei Patientinnen mit CRPC (somatische ATM- und CDK12-Veränderungen) und eine mit BRCA1-verändertem Brustkrebs in der Keimbahn. Zwei Patienten mit monoallelem somatischem Genverlust zeigten ebenfalls Reaktionen, einer mit einer BRCA1-Veränderung (HNSCC) und einer mit einer BRCA2-Veränderung (Melanom). Beide wiesen eine hohe Tumormutationslast (TMB-H) mit Mutationssignaturen im Katalog somatischer Mutationen bei Krebs (COSMIC) auf, die mit dem katalytischen Polypeptid des Apolipoprotein B-mRNA-editierenden Enzyms (APOBEC) bzw. ultraviolettem (UV) Licht assoziiert waren (ergänzende Abbildung 4). .

Die klinische Ansprechrate bei Patienten, deren Tumoren einen biallelischen LOF aufwiesen, betrug 15 % (7/48) gegenüber 10 % (2/21) bei Patienten, deren Tumoren einen nicht-biallelischen LOF aufwiesen (P = 0,71). Bemerkenswerterweise wurde eine höhere CBR in der biallelischen (50 %; 24/48) gegenüber der nicht-biallelischen (14 %; 3/21) Untergruppe beobachtet (P = 0,007). Innerhalb der häufigsten Biomarker-Untergruppen, ATM und BRCA1, hatten Patienten mit biallelischem LOF numerisch höhere CBR (ATM, 54 % (7/13); BRCA1, 50 % (8/16)) als Patienten ohne (ATM, 11 % (1). /9); BRCA1, 25 % (1/4)) (Erweiterte Daten Abb. 4a). In ähnlicher Weise hatte die biallelische Untergruppe numerisch längere mPFS und mDOT (mPFS, 18 Wochen; mDOT, 15 Wochen) im Vergleich zur nicht-biallelischen Untergruppe (mPFS, 11 Wochen; mDOT, 8 Wochen) (P = 0,13 bzw. P = 0,07). (Erweiterte Daten Abb. 5a,b). Wir beobachteten auch eine höhere MR-Rate für die biallelische (56 %; 15/27) im Vergleich zur nicht-biallelischen (22 %; 4/18) Untergruppe (P = 0,035) (Extended Data Abb. 4a).

Angesichts der Tatsache, dass biallelischer LOF mit einem höheren CBR in der ATM-Biomarker-Untergruppe korrelierte (Extended Data Abb. 4a), haben wir auch die Beziehung zwischen biallelischem ATM LOF und ATM-Proteinexpression untersucht. Von den 30 Patienten mit Tumoren, die für eine ATM-immunhistochemische (IHC) Analyse untersucht wurden, zeigten zwei Drittel der Proben (20/30) einen Verlust der Proteinexpression, während 33 % (10/30) unterschiedliche Grade der ATM-Proteinexpression in Tumorzellen aufwiesen (Median). H-Score 95; IQR 46–190) (Erweiterte Daten Abb. 4b). Unter den 25 Patienten mit ATM-IHC-Ergebnissen und einem definitiven ATM-Allelstatus war die Wahrscheinlichkeit, dass diejenigen mit biallelischem ATM-LOF positiv auf ATM-Protein waren, signifikant geringer (8 %; 1/13) als bei denen mit nicht-biallelischen ATM-Veränderungen (58 %; 1/13). 7/12) (P = 0,01) (Erweiterte Daten Abb. 4b). Insbesondere hatte ein Patient mit fortgeschrittenem CRPC, dessen Tumor biallelisches ATM LOF aufwies und positiv für ATM-Protein war, eine pathogene Missense-Mutation in der regulatorischen Domäne der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) von ATM (p.R3008H), was voraussichtlich nicht dazu führt Verlust des ATM-Ausdrucks (Extended Data Abb. 4b). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts erhielt dieser Patient 61 Wochen lang eine Behandlung mit Camonsertib und hatte eine stabile Erkrankung nach RECIST 1.1 mit Tumorrückgang (29 % Reduzierung der Tumormessungen nach RECIST 1.1 beim letzten Scan).

Bei der Definition von MRs auf der Grundlage der ctDNA-Sequenzierung haben wir periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) sequenziert und Varianten identifiziert, die aus der klonalen Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP) oder der Keimbahn stammen. Von 77 Patienten mit sowohl ctDNA- als auch PBMC-Sequenzierungsdaten wurde bei 29 mindestens eine Variante (Median eine Variante; IQR 1–2-Varianten) in der ctDNA nachgewiesen, die nachweislich von CHIP stammte, am häufigsten in TP53 und ATM (ergänzende Abbildung 5). . Interessanterweise stellten wir bei drei Patienten, die aufgrund von ATM-Veränderungen eingeschrieben wurden (zwei wurden durch ctDNA-Analyse identifiziert, einer durch Tumor-NGS), fest, dass ihre Einschreibungsänderungen eher von CHIP als von ihrem Tumor herrührten (Ergänzungstabelle 4). Bemerkenswerterweise erfuhr keiner dieser Patienten einen klinischen Nutzen (Ergänzungstabelle 4). Schließlich stellten wir fest, dass CHIP-bedingte ATM-Veränderungen bei Patienten mit Keimbahn-ATM-Veränderungen häufiger auftraten (57 %; 8/14) als bei Patienten mit anderen Registrierungsveränderungen (10 %; 6/63) (P = 0,002) ( Ergänzende Abbildung 5). Diese Ergebnisse unterstreichen die Komplexität und Herausforderungen einer genauen molekularen Diagnose von ATM LOF. In der ergänzenden Abbildung 6 schlagen wir Empfehlungen für die Diagnose von ATM-Veränderungen vor.

Bei Krebserkrankungen mit biallelischen LOF-Veränderungen, die DDR- und HRR-bezogene Gene betreffen, kann die Resistenz gegen zytotoxische Therapien und auf die DNA-Reparatur abzielende Wirkstoffe durch somatische Reversionsveränderungen oder intragene Deletionen vermittelt werden, die den offenen Leserahmen des ursprünglich betroffenen Gens wiederherstellen LOF-Mutation21. Retrospektiv wurden bei 10 Patienten mit primären Studienrekrutierungsveränderungen in BRCA1 (n = 4), BRCA2 (n = 3), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1) und RAD51C (n = 1) Reversionsmutationen festgestellt Davon erhielten zuvor PARPi (n = 5), eine Platintherapie (n = 2) oder beides (n = 3). Reversionsveränderungen wurden durch Gewebe-NGS (n = 6), ctDNA (n = 2) oder beides (n = 2) nachgewiesen (Ergänzungstabelle 5). Alle 10 Patienten wurden mit Camonsertib in einer Dosierung von ≥ 120 mg einmal täglich (3/4-Schema) behandelt; fünf erzielten einen klinischen Nutzen und einer mit Eierstockkrebs, der eine BRCA1-Reversion aufwies, hatte eine RECIST 1.1 cPR (Extended Data Abb. 6a). Bei einer Patientin mit somatischem BRCA1-dreifach negativem Brustkrebs, die zuvor mit zwei Olaparib-Therapien (Monotherapie und in Kombination mit dem WEE1-Inhibitor Adavosertib) behandelt wurde, wurden zu Studienbeginn eine BRCA1-Veränderung und mehrere polyklonale Umkehrungen in BRCA1 festgestellt, was mit der Existenz von BRCA1 übereinstimmt unabhängige Klone fördern die Resistenz gegen frühere DDR-gerichtete Therapie22. Unter der Behandlung mit Camonsertib nahmen alle Varianten, einschließlich der Reversionen, im Blut ab und stiegen dann wieder an, bevor es nach 29 Wochen zu einem Fortschreiten der Nichtzielläsionen (NTLs) kam (Erweiterte Daten, Abb. 6b). Bei einer anderen Patientin mit BRCA1-verändertem Brustkrebs in der Keimbahn und mehreren Reversionsmutationen wurde ein Rückgang der Varianten-Allelfrequenzen (VAFs) der einzelnen BRCA1-Reversionen beobachtet. Trotz eines Rückgangs der TLs um 26 % beim ersten Scan brach dieser Patient die Behandlung aufgrund einer klinischen Progression nach einer dreiwöchigen Dosispause aufgrund eines nicht damit zusammenhängenden unerwünschten Ereignisses ab (ergänzende Abbildung 7).

Hier präsentieren wir Ergebnisse der Phase-1-TRESR-Studie, die unseres Wissens die bislang umfassendste analysierte und prospektiv ausgewählte Kohorte von Tumoren darstellt, die mit ATRi-Monotherapie behandelt wurden. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Camonsertib stimmte mit einem hochselektiven und wirksamen ATRi überein, und eine vorläufige Antitumoraktivität wurde in stark vorbehandelten Tumoren bei einer Reihe histologischer Typen und Veränderungen der Registrierungsgene nachgewiesen.

Seit der Entdeckung der synthetischen Letalität und der Zulassung von PARPis in mehreren BRCA1/2-defizienten homologen Rekombinationsdefizienz (HRD)-assoziierten Tumorkontexten wird daran geforscht, diese Therapiestrategie auf andere DDR-zielende Wirkstoffe und genetische Hintergründe auszudehnen PARPi-naive und PARPi-resistente Einstellungen7,23. Frühere Studien konzentrierten sich größtenteils auf Kombinationen von ATRi mit Chemotherapie oder PARPi. In den wenigen Studien zur ATRi-Monotherapie lagen die Ansprechraten bei nicht ausgewählten Patienten bei etwa 6–7 %23,24. Eine Studie zu BAY1895344 bei Patienten, die aufgrund von HRD-Veränderungen ausgewählt wurden, berichtete von 4/11 Patienten mit einem Ansprechen7, dies wurde jedoch in einer größeren Serie (5/138) nicht bestätigt (Ref. 25). In TRESR waren die Ansprechraten in der gesamten Wirksamkeitskohorte, die verschiedene Tumor- und molekulare Subtypen umfasste, zwar bescheiden, Patienten mit fortgeschrittenem, molekular ausgewähltem Eierstockkrebs hatten jedoch eine Ansprechrate von 25 % und ein mPFS nach 35 Wochen, trotz vorheriger Progression bei mehreren Behandlungslinien Therapie (einschließlich Platin-Chemotherapie und PARPi). Wir gehen davon aus, dass Eierstockkrebs aufgrund ihres intrinsisch hohen Replikationsstresses, des Verlusts von Tumorsuppressoren und der hohen Häufigkeit des Verlusts biallelischer DDR-Gene anfällig für ATRi sein könnte26,27,28,29,30.

Innerhalb der Eierstockkrebs-Untergruppe wurde eine Antitumoraktivität von Camonsertib bei Patienten mit BRCA1-veränderten Tumoren beobachtet, die zuvor mit PARPi oder einer Platintherapie behandelt wurden, insbesondere bei einer nach PARPi-Behandlung behandelten Patientin mit einer BRCA1-Keimbahnveränderung, trotz des Vorhandenseins von Reversionsmutationen . Obwohl Umkehrungen (z. B. BRCA1, BRCA2 und PALB2) ausreichen, um den PARPi-Widerstand anzutreiben22,31,32, stellen diese erworbenen Veränderungen die HRR-Funktion möglicherweise nicht vollständig wieder her. Daher ist es plausibel, dass PARPi-resistente Krebsarten empfindlich auf ATRi reagieren, was einen ungedeckten medizinischen Bedarf deckt. Obwohl die kleine, heterogene Population von Patienten mit BRCA1-veränderten Krebsarten keine formelle statistische Analyse zuließ, betrug die CBR in dieser Population etwa 48 %. Diese Daten erfordern eine Untersuchung in zukünftigen klinischen Studien, um die Rolle des BRCA1-Status als Biomarker der ATRi-Empfindlichkeit zu bestätigen.

Die Zeit bis zum Ansprechen war bei Patienten mit BRCA1-veränderten Tumoren kürzer als bei Patienten mit ATM-veränderten Tumoren. Der Grund für die späten Reaktionen bei ATM-veränderten Tumoren ist nicht genau geklärt. Angesichts der Tatsache, dass einige Daten darauf hindeuten, dass BRCA1-veränderte Tumoren einen hohen Proliferationsindex aufweisen33,34,35,36,37,38,39 und dass davon ausgegangen wird, dass ATRis Zellen überwiegend in der G2/S-Phase des Zellzyklus abtöten40, stellen wir eine Hypothese auf dass die schnellere Reaktionszeit bei BRCA1-veränderten Tumoren möglicherweise mit ihrer relativ höheren Proliferationsrate zusammenhängt.

Bemerkenswerterweise umfasste TRESR auch Patienten mit DDR-veränderten Genen, für die es keine gezielte Standardtherapie gibt, wie etwa SETD2. Die Reaktion bei einer Patientin mit SETD2-verändertem Eierstockkrebs spiegelt möglicherweise die relevante Rolle von SETD2 bei der Unterdrückung von DNA-Schäden und Replikationsstress durch Regulierung der Nukleosomenstabilität41 und durch Aufrechterhaltung der zellulären dNTP-Spiegel während der DNA-Replikation wider42. Diese Ergebnisse zeigen, dass auf DDR abzielende Wirkstoffe in anderen Patientenpopulationen klinisch aktiv sein können, einschließlich solcher mit anderen genomischen (ARID1A, CCNE1 und MYC)12,43,44 oder phänotypischen (Replikationsstress)45 Markern, was zukünftige klinische Studien in diesem Zusammenhang rechtfertigt .

Diese Beobachtungen legen nahe, dass ein besseres Verständnis der Faktoren erforderlich ist, die klinische Reaktionen auf ATRi vorhersagen, um die Gestaltung zukünftiger Studien zur Entwicklung von ATRis zu steuern46,47. Frühere Studien unserer Gruppe und anderer haben gezeigt, dass biallelischer (aber nicht monoallelischer) LOF von BRCA1/2 mit Merkmalen von HRD und dysfunktionalen DDR-Signalwegen verbunden ist, die für synthetische tödliche Therapiestrategien anfällig sind48,49,50,51,52,53,54. Tatsächlich stellten Patienten, deren Tumoren bei der Aufnahme biallelische LOF-Veränderungen aufwiesen, die meisten charakterisierten Responder dar, mit deutlich höheren MR-Raten und klinischem Nutzen, was mit der Hypothese übereinstimmt, dass Camonsertib bei Tumoren mit biallelischem LOF in vorhergesagten ATRi-sensibilisierenden Genen aktiver ist.

Interessanterweise wurden Reaktionen bei zwei Patienten mit monoallelen BRCA1/2-veränderten Tumoren (HNSCC und Melanom) beobachtet, die nicht zum kanonischen Spektrum BRCA1/2-assoziierter Krebsarten (erblicher Brust-, Bauchspeicheldrüsen-, Prostata- und Eierstockkrebs) gehören. Bei beiden Tumoren handelte es sich um TMB-H-Tumoren, die COSMIC-Mutationssignaturen aufwiesen, die nicht auf Mängel in den HRR- oder DDR-Signalwegen hinweisen, die traditionell bei BRCA-assoziierten Tumoren beobachtet werden. Ein aktueller Bericht zeigte, dass Patienten mit TMB-H-NSCLC, die mit einer Kombination aus ATRi Berzosertib und Gemcitabin behandelt wurden, höhere Ansprechraten aufwiesen als Patienten ohne erhöhtes TMB55. Obwohl vorläufig, deuten diese Daten auf eine mögliche Rolle von ATRi bei Patienten mit TMB-H-Tumoren hin.

Um die optimale Methode zur Identifizierung von ATM LOF besser zu verstehen, haben wir die Übereinstimmung des ATM-Allelstatus und des ATM-Proteinverlusts durch IHC bewertet. Obwohl der Nachweis eines biallelischen ATM-Verlusts durch Tumorsequenzierung einen starken Hinweis auf den ATM-Proteinverlust durch IHC lieferte, können pathogene Mutationen, die ATM betreffen und nicht zu einem vorzeitigen Stoppcodon und Nonsense-vermittelten Zerfall führen, zu falsch positiven IHC-Ergebnissen führen, selbst wenn vorhanden echtes biallelisches LOF. Bemerkenswerterweise wurde eine Reaktion bei einem Patienten mit CRPC beobachtet, der biallelische R3008H-LOF-Veränderungen aufwies, während die ATM-Proteinexpression erhalten blieb. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Bestimmung des Allelstatus von ATM-LOF-Veränderungen, um die Patientenauswahl für die Behandlung mit ATRi zu optimieren.

Die relativ hohe Prävalenz von ATM-CHIP-Mutationen stellt eine weitere Herausforderung für die genaue Messung von ATM LOF in ctDNA56 dar. Die in dieser Studie durchgeführte tiefgreifende gezielte Sequenzierung von PBMCs ermöglichte die Verfeinerung der tumoruninformierten ctDNA-Analyse durch Filterung von Varianten, die von der Keimbahn oder CHIP stammen, und die Konzentration auf somatische Varianten, die am wahrscheinlichsten vom Tumor stammen. Interessanterweise wurde festgestellt, dass drei Patienten mit ATM-Veränderungen aufgrund von PBMCs aufgenommen wurden. Die Kontamination von CHIP-abgeleiteten Varianten in festen und flüssigen Tumor-NGS ist weit verbreitet, da die Implementierung einer passenden PBMC-Sequenzierung in klinischen Genomlaboren, insbesondere für die ctDNA-Analyse, nicht allgemein übernommen wird22,53,54. Unsere Ergebnisse zeigen, dass CHIP-Varianten, die ATM sowie andere Tumorsuppressorgene beeinflussen, die Interpretation der reinen Plasma-DNA-Sequenzierung (d. h. ohne gleichzeitiges NGS auf übereinstimmender PBMC-DNA) verfälschen können. Dies unterstreicht die Bedeutung der CHIP-Filterung bei der Aufnahme von Patienten in Studien mit ctDNA oder Nur-Tumor-NGS und bei der Interpretation von MRs aus der Analyse von tumoruninformierter ctDNA.

Wir haben auch untersucht, ob ctDNA-Veränderungen als Ersatzmarker für die therapeutische Reaktion dienen können, wie bereits berichtet51,52. Die meisten Patienten, die laut RECIST 1.1 eine stabile Erkrankung als bestes klinisches Ansprechen erreichten, hatten MRs, was die Hypothese stützt, dass die Antitumoraktivität, gemessen durch ctDNA-Veränderungen, zur verlängerten Krankheitsstabilisierung beitrug. Diese Daten und die beobachtete Korrelation der MR mit den Ergebnissen dieser und anderer Studien51,52 stützen nachdrücklich die Antitumoraktivität von Camonsertib bei diesen Patienten, trotz einer begrenzten beobachtbaren Tumorschrumpfung. Obwohl MR und klinischer Nutzen bei den meisten Patienten übereinstimmten, gab es bei einer Untergruppe von Patienten widersprüchliche Ergebnisse. Diese nicht übereinstimmenden Fälle könnten im Allgemeinen kategorisiert werden in (1) Patienten mit niedrigen mVAF-Ausgangswerten (<1 %), bei denen die Ergebnisse durch stochastische Variationen der verwendeten kommerziellen ctDNA-Panels verfälscht werden können; (2) Patienten mit aggressiven und/oder heterogenen Krebsarten, bei denen es zu Beginn zu einer MI kam, die sich bald darauf im Zuge der Krankheitsprogression wieder erholte; und (3) Patienten mit einer MR, bei denen anschließend Dosisunterbrechungen und/oder unabhängige unerwünschte Ereignisse auftraten, die die Arzneimittelexposition einschränkten und somit den Vergleich verfälschten.

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Als Frühphasenstudie handelt es sich bei TRESR um eine nicht vergleichende Studie an einer stark vorbehandelten Patientenpopulation mit genomisch komplexen, behandlungsresistenten, heterogenen Tumoren. Die Aufnahme von Patienten mit Tumoren, die andere pathogene Mutationsgene als ATM, BRCA1 und BRCA2 tragen, war aufgrund der geringen Prävalenz pathogener Veränderungen, die diese Gene betreffen, bei Patienten mit metastasiertem Krebs eine Herausforderung (<1 %). Obwohl nur Patienten mit prospektiv identifizierten Veränderungen eingeschlossen wurden, stand diese Phase-1-Studie Patienten mit jedem fortgeschrittenen soliden Tumor offen, ohne Einschränkungen hinsichtlich früherer Therapielinien. Daher gab es innerhalb jedes Genotyps eine Vielzahl von Tumortypen, Histologie, Allelstatus, Keimbahnstatus, früheren Therapien und anderen Merkmalen, die die Heterogenität der Reaktionen erklären könnten, die in dieser Studie innerhalb jeder Klasse von Veränderungen beobachtet wurden. Auch die Kontextabhängigkeit zwischen verschiedenen molekularen Veränderungen und Tumortypen kann sich auf die Empfindlichkeit gegenüber Camonsertib auswirken. Trotz dieser Herausforderungen wurden RECIST 1.1-Reaktionen bei Patienten mit seltenen Genotypen, einschließlich SETD2, CDK12 und RAD51C, beobachtet, und ein klinischer Nutzen wurde bei Patienten mit Tumoren beobachtet, die CDK12-, NBN-, PALB2-, RAD51C-, RNASEH2- und SETD2-Veränderungen aufwiesen. Zukünftige Studien sind erforderlich, um Camonsertib bei Tumoren zu untersuchen, die Veränderungen in den SNIPRx-LOF-Genen aufweisen, insbesondere bei den selteneren Genotypen, die nicht in diese Studie einbezogen wurden (d. h. REV3L, RAD51D, RAD50, RAD17, MRE11, FZR1, CHTF8 und ATRIP).

Die Ergebnisse der TRESR-Studie unterstreichen den Nutzen präklinischer Ergebnisse aus chemogenomischen CRISPR-Cas9-Screenings und kleinen Validierungsexperimenten9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 für die Patientenrekrutierung und Stratifizierung in Versuchen, die auf Prinzipien der synthetischen Letalität basieren, und die generierten überprüfbaren Hypothesen haben klare Auswirkungen auf die Entwicklung von ATRis und anderen DDR-zielgerichteten Wirkstoffen. Derzeit laufen mehrere klinische Studien mit Camonsertib allein und in Kombination mit anderen Therapien, um die Patientenuntergruppen, bei denen Camonsertib am aktivsten ist, weiter zu verfeinern (NCT04855656, NCT04972110 und NCT05405309). Die gesammelten Erkenntnisse unterstützen die Weiterentwicklung von Camonsertib, insbesondere bei Tumoren wie Eierstockkrebs, sind aber nicht darauf beschränkt.

TRESR (NCT04497116) ist eine modulare, multizentrische, offene, nicht randomisierte, Dosissteigerungs- und Dosiserweiterungsstudie der Phase 1/2a zum ersten Mal am Menschen mit Camonsertib, das oral als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit verabreicht wird Talazoparib oder Gemcitabin bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Die hier berichteten Ergebnisse konzentrieren sich auf Modul 1, das die Dosissteigerung der Camonsertib-Monotherapie umfasst, und sind weiter in drei Untermodule unterteilt: Modul 1a (M1a), 5/2-Dosierungsplan; Modul 1b (M1b), 3/4 Dosierungsplan; und Modul 1c (M1c), Bewertung der Lebensmittelwirkung. Den 12 in M1c eingeschlossenen Patienten wurde Camonsertib zusammen mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit am Tag −3 und im nüchternen Zustand am Tag 1 verabreicht, um die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Pharmakokinetik von Camonsertib zu bewerten. Nach dem Nahrungsmitteleffekt-Teil der Studie setzten die Patienten die Camonsertib-Monotherapie entweder im 5/2- oder 3/4-Schema fort und wurden zusammen mit den Patienten in M1a und M1b auf Sicherheit und Wirksamkeit analysiert. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und den Internationalen Ethikrichtlinien des Council for International Organizations of Medical Sciences, den geltenden Richtlinien der International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice sowie den geltenden Gesetzen und Vorschriften durchgeführt. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung zur Einhaltung des klinischen Protokolls und zur Bereitstellung serieller Blutproben und Tumorgewebe ab. Das Protokoll wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss oder der Ethikkommission jeder teilnehmenden Institution genehmigt.

Die Patienten wurden mit dem Einzelwirkstoff Camonsertib in Dosierungen von 5–160 mg einmal täglich bis 40–80 mg zweimal täglich behandelt, oral verabreicht im 5/2- oder 3/4-Wochenplan. Bei Dosierungen von 160 mg und 200 mg einmal täglich (3/4) wurde auch ein intermittierender Zeitplan mit 2 Wochen Einnahme/1 Woche Pause bewertet. Jeder Zyklus umfasste 21 Behandlungstage. Entscheidungen zur Dosissteigerung in Modul 1 auf der Grundlage von Patienten in den M1a- und M1b-Kohorten wurden durch das Bayes'sche optimale Intervall (BOIN)-Design gesteuert, beginnend mit Einzelpatientenkohorten in M1a. Hinweise auf pharmakologische Aktivität – definiert als arzneimittelbedingte Toxizität Grad ≥2 in jedem Zyklus, PK-Daten, die Expositionsniveaus belegen, die aufgrund nichtklinischer Studien als wirksam vorhergesagt wurden, oder andere Hinweise auf behandlungsbedingte Aktivität – dienten als Auslöser für die Kohortenerweiterung und Eröffnung von M1b. Die Eskalation von M1a und M1b erfolgte parallel, bis für jedes Schema die maximal tolerierte Dosis (MTD) von RP2D ermittelt wurde. Backfill-Kohorten wurden eingesetzt, um (1) bei der Beurteilung einer möglichen Antitumoraktivität bei einer Untergruppe von Patienten mit einer bestimmten Genanomalie oder einem bestimmten Tumortyp zu helfen; (2) eine zusätzliche PK/PD-Bewertung ermöglichen; und (3) weitere Beurteilung drogenbedingter Toxizitäten. Die Überprüfung der Patientensicherheit und die Dosisentscheidungen wurden von einem Sicherheitsüberprüfungsausschuss durchgeführt, der sich aus Studienprüfern und Sponsorvertretern zusammensetzte.

Um die in unserem Registrierungspanel enthaltenen Gene auszuwählen, haben wir interne und externe CRISPR-Cas9-Screening-Datensätze analysiert9,10,13. Zunächst wählten wir Gentreffer aus, die sich mit dem veröffentlichten Konsenssatz der ATRi-sensibilisierenden Veränderungen9 und unserem internen Camonsertib-Screening13 überschnitten. Von diesen 35 Genen13 haben wir diejenigen ausgewählt, die (1) LOF-Veränderungen in Tumorgenomdatensätzen zeigten (z. B. The Cancer Genome Atlas und Project GENIE); (2) könnten durch gezielte NGS-Panels (intern oder kommerziell) identifiziert werden; und (3) führte bei Inaktivierung mit CRISPR-Cas9 oder RNAi in internen oder veröffentlichten Experimenten zu einer ATRi-Empfindlichkeit9,10,12,13,14. Dies führte zu einer Liste von acht Genen (ATM, ATRIP, BRCA2, RAD17, RAD51B, RNASEH2A/B und SETD2). Wir haben diese Liste dann um zusätzliche Gene ergänzt, die auf denselben Kriterien basieren, aber (1) nur in den Datensätzen von Hustedt et al.9 oder Zimmermann et al.13 vorkommen oder (2) in gut beschriebenen Funktionswegen vorhanden sind, die die Gene begleiten die ursprüngliche Liste (BRCA1, PALB2, RAD51C/D, CDK12, FZR1, CHTF8, REV3L und MRE11-NBN-RAD50).

Für Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen wurde der Datenstichtag 22. März 2022 verwendet. Patienten in Modul 1 (n = 120 am 1. November 2021 eingeschrieben) nahmen an 12 Standorten in Nordamerika (USA und Kanada) und Europa (Vereinigtes Königreich und Dänemark) an der Studie teil.

Zu den vollständigen Einschlusskriterien gehörten: Unterschrift der schriftlichen Einverständniserklärung durch den Patienten oder Erziehungsberechtigten; Erwachsener zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt; ECOG-Leistungsstatuswert von 0 oder 1; histologisch bestätigter solider Tumor, der gegenüber der Standardbehandlung resistent oder refraktär ist und/oder Patienten, die die Standardtherapie nicht vertragen; messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 (Zuschuss nach Genehmigung des Sponsors für die Aufnahme von Patienten ohne messbare Krankheit, wenn diese durch Tumormarker überwacht werden können); Bereitstellung einer archivierten Tumorgewebeprobe oder einer frischen Biopsie; Fähigkeit, Protokoll- und Studienverfahren einzuhalten; Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren; akzeptable Organ- und hämatologische Funktion zum Zeitpunkt des Screenings; negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter zum Zeitpunkt des Screenings und vor der ersten Dosis; Bereitschaft zur hochwirksamen Empfängnisverhütung während des Studienzeitraums und 6 Monate nach der letzten Dosis; Auflösung von Toxizitäten einer vorherigen Therapie oder Operation; Abschluss einer etwaigen Strahlentherapie 7 Tage vor der ersten Dosis; Lebenserwartung ≥12 Wochen nach Behandlungsbeginn; (nur M1c) Fähigkeit, eine fettreiche Mahlzeit zu sich zu nehmen und 12 Stunden lang zu fasten.

Alle in Frage kommenden Patienten hatten schädliche oder wahrscheinlich schädliche Genveränderungen für mindestens eines der folgenden Gene: ATM, ATRIP, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHTF8, FZR1, MRE11, NBN, PALB2, RAD17, RAD50, RAD51B/C/D, REV3L , RNASEH2A, RNASEH2B, SETD2 oder andere zwischen Sponsor und Prüfer vereinbarte Gene (z. B. CHEK2). Nach der Einwilligung vor dem Screening wurden verfügbare NGS-Ergebnisse (Keimbahn, Tumor oder ctDNA) von Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of Pathology, der International Organization for Standardization oder gleichwertigen zertifizierten Labors zentral von der Precision Oncology Decision Support Group57 an der University of bestätigt und kommentiert Texas MD Anderson Cancer Center. Tumore mit RNASEH2B-Proteinverlust wurden gescreent und mit einem RNASEH2B IHC (RbMab)-Assay für klinische Studien (NeoGenomics) identifiziert. Der RNASEH2B-Verlust wurde als 0–10 % positive Tumorzellen definiert.

Patienten waren nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllten: Behandlung mit Chemotherapie, niedermolekularer oder biologischer Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; vorherige Therapie mit einem ATR- oder DNA-PK-Inhibitor; Anamnese oder aktueller Zustand, Therapie oder Laboranomalie, die die Patientensicherheit gefährden, Studienergebnisse verfälschen oder die Studienteilnahme beeinträchtigen könnten; bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von Camonsertib; unkontrollierte, symptomatische Hirnmetastasen; unkontrollierter Bluthochdruck; aktive, unkontrollierte bakterielle, pilzliche oder virale Infektion; mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung; klinisch signifikante Vorgeschichte eines abnormalen Elektrokardiogramms, Vorgeschichte oder Risiko ventrikulärer Dysrhythmien, Fridericia-Formel für korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms oder Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern; Vorgeschichte eines myelodysplastischen Syndroms oder einer akuten myeloischen Leukämie; Unfähigkeit, das Protokoll und die Nachsorgeverfahren einzuhalten; Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren, P-gp-Inhibitoren oder BCRP-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis; und Schwangerschaft oder Stillzeit.

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Camonsertib wurde durch Beurteilung von UE, TEAE, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE), DLT, Begleitmedikamenten und -verfahren, körperlichen Untersuchungen, Vitalzeichenmessungen, klinischen Sicherheitslaborbewertungen (Hämatologie, Chemie und Urinanalyse) und ECOG-Leistungsstatus bewertet Scores und Elektrokardiogramme.

Der explorative Wirksamkeitsendpunkt war die Bewertung der Antitumoraktivität anhand der Gesamtansprechrate, der Behandlungsdauer (DOT), CBR, PFS und Gesamtüberleben. Die Gesamtansprechrate wurde als der Anteil der Patienten mit dem besten Ansprechen einer vollständigen Remission oder PR gemäß RECIST 1.1, einem bestätigten CA-125-Ansprechen basierend auf GCIG-Kriterien oder einem PSA-Ansprechen basierend auf PCWG3 definiert. CBR wurde definiert als der Anteil der Patienten mit einem Ansprechen nach RECIST 1.1 oder bestätigtem CA-125 nach GCIG-Kriterien oder einem PSA-Ansprechen basierend auf PCWG3 oder einer Behandlungsdauer von mindestens 16 Wochen ohne vorherige Anzeichen einer Progression (Änderung der ursprünglichen Protokolldefinition). . Die Tumorreaktionen wurden gemäß RECIST 1.1 alle 6 Wochen für die ersten drei Beurteilungen und danach alle 9 Wochen beurteilt. Serumtumor-Biomarker wurden einmal pro Zyklus oder gemäß dem Behandlungsstandard bewertet. Für einen Tumormarker-Responder darf es außerdem vor oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Reaktion keine Hinweise auf eine radiologische oder klinische Progression gegeben haben. Das mPFS wurde mithilfe der Kaplan-Meier-Methode berechnet, wobei ein Fortschreiten der Krankheit gemäß RECIST oder ein Tod als Ereignis behandelt wurde. Die Patienten ohne Ereignisse wurden zu ihrem letzten Tumorbeurteilungstermin vor dem Stichtag zensiert. In ähnlicher Weise wurden zur Berechnung des mDOT Patienten, die die Behandlung abbrachen, als Ereignisse behandelt und Patienten ohne Ereignisse zum Datenstichtag zensiert.

Die Plasmaspiegel aus Zyklus 1, Tag 1 von Camonsertib wurden mithilfe einer validierten Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Methode (LC-MS/MS) quantifiziert. PK-Parameter für RP-3500 wurden mithilfe einer nicht-kompartimentellen Analyse unter Verwendung von Phoenix Version 8.3.3.33 (Certara) berechnet: AUC vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0–last); AUC vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC0–inf); AUC von 0 bis 12 Stunden nach der Einnahme (AUC0–12); maximale beobachtete Plasmakonzentration (Cmax); Tmax; und die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) wurden berechnet. Alle PK-Parameter wurden anhand tatsächlicher Probenahmezeiten berechnet. Mittlere Plasmakonzentrations-Zeitprofile bei bestimmten Dosierungen und Behandlungsschemata wurden in halblogarithmischen Diagrammen unter Verwendung nomineller Zeiten aufgetragen.

Die geplante maximale Gesamtzahl der in Modul 1 exponierten Patienten betrug 140. Die tatsächliche Anzahl der Patienten wurde durch die Anzahl der Dosissteigerungen und die in einer der Backfill-Kohorten aufgenommenen Patienten (jeweils bis zu acht) bestimmt. Diese Zahl wurde als ausreichend erachtet, um ein besseres Verständnis der arzneimittelbedingten Toxizität bei Dosierungen zu ermöglichen, bei denen der anfängliche Behandlungseffekt beobachtet wurde. Entscheidungen zur Dosissteigerung wurden durch das BOIN-Design58 geregelt und auf den Sitzungen des Sicherheitsüberprüfungsausschusses am Ende des DLT-Beobachtungszeitraums bestätigt.

Alle Sicherheits- und Wirksamkeitsendpunkte wurden mit deskriptiven Statistiken zusammengefasst. Die Sicherheitsdaten wurden anhand der Sicherheitspopulation zusammengefasst, die aus allen Patienten bestand, die mindestens eine Dosis RP-3500 erhielten. Die DLT-Rate basierte auf der DLT-auswertbaren Population, zu der Patienten in Dosissteigerungskohorten (nur M1a und M1b) gehörten, die ≥ 80 % der geplanten Dosen von Camonsertib erhielten, alle erforderlichen Sicherheitsbewertungen abgeschlossen hatten und bis zum Ende beobachtet wurden Zyklus 1 oder Patienten, bei denen eine DLT aufgetreten ist. Aufgrund der unterschiedlichen Anzahl der zu erwartenden Dosisstufen und des explorativen Charakters der Phase-1-Studie basierten die Antitumoraktivitätsparameter in erster Linie auf Patienten, die ≥1 Dosis RP-3500 erhielten und ≥1 Post-Baseline-Tumorbeurteilung nach RECIST 1.1 hatten und/oder GCIG CA-125- oder PCWG3-PSA-Kriterien, mit einer Anfangsdosis von >100 mg d−1 (Dosishöhe, die voraussichtlich eine wirksame Exposition erreichen soll), wie im statistischen Analyseplan definiert. Zusätzliche Untergruppen basierend auf interessierenden Tumortypen oder Genotypen basierten auf diesem Wirksamkeitsanalysesatz. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit von RP-3500 durch Geschlecht, Rasse oder Geschlecht beeinflusst wird. Daher wurden Patienten unabhängig von Geschlecht, Geschlecht und Rasse in die Studie aufgenommen und die Endpunkte bewertet. In dieser Studie wurden keine formalen statistischen Tests durchgeführt. Für die Hypothesengenerierung ausgewählter explorativer Endpunkte wurden jedoch nominale P-Werte (zweiseitig) bereitgestellt, ohne die Multiplizität anzupassen. Bei Vergleichen zwischen Gruppen für die Zeit-bis-Ereignis-Endpunkte (PFS und DOT) wurde ein Log-Rank-Test verwendet, und bei Vergleichen zwischen Gruppen für die binären Endpunkte (CBR, MR usw.) wurde der exakte Fisher-Test verwendet.

DNA (mindestens 30 ng) wurde aus 10 formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten 5-µm-Objektträgern oder pelletierten PBMCs (mindestens 120 ng) extrahiert. DNA-Proben wurden auf einem benutzerdefinierten PCR-Panel (Ankered Multiplex (AMP) Polymerase Chain Reaction) analysiert, das 26 Gene umfasste und als SNiPDx (Repare Therapeutics)20 bezeichnet wurde. Die Bibliotheken wurden mittels quantitativer PCR (Kapa Biosystems) gemäß dem Protokoll des Herstellers quantifiziert. Die Amplikonsequenzierung wurde auf der NovaSeq-Plattform (Illumina) gemäß dem Standardprotokoll des Herstellers durchgeführt. Paired-End-Sequenzdaten wurden mit für AMP entwickelten Methoden verarbeitet, um fehlerkorrigierte Lesevorgänge auszurichten31. AMP-Bibliotheken wurden mit der VariantPlex Pipeline von Archer Analysis Platform Version 6.2.8 verarbeitet.

Varianten wurden mit LoFreq (Version 2.1.1), FreeBayes (Version 0.9.9) und proprietären Methoden aufgerufen. Die Parameter der VariantPlex-Pipeline wurden angepasst, um dem großen Platzbedarf von SNiPDx Rechnung zu tragen und Hintergrundgeräusche bei Variantenaufrufen zu minimieren. Es wurden Variantenaufrufe <300 Basenpaare von den nächstgelegenen genspezifischen Primern innerhalb der interessierenden Regionen in Lesevorgängen mit einer Basenqualität von mindestens 22 und einem Allelanteil von mindestens 0,02 gemeldet. Auf Gene, Transkripte und Folgen von Varianten wurde über Alamut Batch (Interactive BioSoftware) unter Verwendung der Datenbankversion 1.5-2020.11.25 zugegriffen. Mit VCFtools Version 0.1.11 wurde für jedes Beispiel eine Variantenaufrufformatdatei generiert.

Genomweite Haupt- und Nebenkopienzahlen wurden von FACETS32 abgeleitet. Dem standardmäßigen FACETS-Workflow wurde ein adaptives Panel of Normal (PoN)-Auswahlschema hinzugefügt, um Qualitätsparameter mit einer analysierten formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Tumorprobe abzugleichen. Änderungen der Kopienzahl und allelische Ungleichgewichte in den 26 SNiPDx-Zielgenen und anderen Genomregionen wurden auf der Grundlage des log2R (d. h. des log2-Verhältnisses der SNP-Abdeckung (Single-Nucleotide Polymorphism) in einer Tumorprobe zur Abdeckung in einem passenden Normalen) berechnet Probe oder PoN) und log2-Odds-Ratio (log2OR, berechnet aus der Anzahl der Lesevorgänge, die das alternative Allel melden: Anzahl der Lesevorgänge, die das Referenz-Allel melden), angepasst an Tumorreinheit und Ploidie32. Der Anteil des Nebenallels (b-Allel) für jeden SNP wurde als Verhältnis der Lesevorgänge, die das alternative Allel melden, zur Gesamtzahl der Lesevorgänge an dieser Position definiert. Der Verlust der Heterozygotie (LOH) wurde festgestellt, wenn die Kopienzahl des Nebenallels Null war. Die Proben wurden manuell auf technische Parameter der Sequenzierung und des Tumorgehalts überprüft, und der LOH-Status pro Gen wurde anhand von Diagrammen, die aus FACETS-Lösungen erstellt wurden, auf mögliche Fehlsegmentierungen kuratiert.

Der Allelstatus für Registrierungsgene wurde durch SNiPDx, WGS oder lokales NGS (sofern verfügbar) bestimmt. Bei Registrierungsgenen wurde davon ausgegangen, dass sie einen biallelischen LOF aufwiesen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt war: (1) homozygote Deletion; (2) zusammengesetzte heterozygote Mutation; (3) Mutation und LOH; oder (4) Mutation und nicht überlappender Verlust. Bei Registrierungsgenen wurde davon ausgegangen, dass sie einen monoallelischen Verlust aufwiesen, wenn die folgenden Kriterien erfüllt waren: (1) Mutation ohne LOH oder (2) heterozygoter Verlust, wobei davon ausgegangen wurde, dass sie keinen Verlust aufwiesen, wenn keine Mutation oder kein Verlust der Kopienzahl festgestellt wurde. CHIP wurde in Fällen bestimmt, in denen die Registrierungsveränderung in PBMCs festgestellt wurde, sich jedoch nicht als Keimbahnveränderung erwies. Bei subklonalen Veränderungen handelte es sich um solche, bei denen die Registrierungsveränderung bei einem niedriger als erwarteten VAF, nach Anpassung an Tumorreinheit, Ploidie und lokaler Kopienzahl, nachweisbar war oder nur in einigen Tumorbiopsien vorhanden war. Wenn keine zentralen Ergebnisse verfügbar waren und lokale Tests eines der oben genannten Ereignisse erkennen konnten, die zu einem Biallelverlust führten, wurde davon ausgegangen, dass das Gen einen Biallelverlust aufwies. Die Anrufe zum Allelstatus wurden von einem externen, staatlich geprüften Molekularpathologen überprüft.

Die CHIP-Bestimmung wurde an einer Reihe von Patienten mit ctDNA- und SNiPDx-PBMC-Ergebnissen durchgeführt. Die bekanntesten CHIP-Gene (DNMT3A, ASXL1 und TET2) waren weder im ctDNA- noch im PBMC-Panel enthalten und werden daher in dieser Analyse nicht berücksichtigt. Nach Ausschluss von Keimbahnveränderungen wurde CHIP als Veränderungen definiert, bei denen das Verhältnis der VAFs zwischen PBMC und ctDNA ≥25 % betrug und die Leseunterstützung in PBMCs ausreichend war (≥5 Lesevorgänge). Zusätzliche Beweise aus Tumor-NGS wurden für die CHIP-Filterung des Enrollment-Gens verwendet (d. h. wenn der VAF im Gewebe wesentlich niedriger als PBMC war). Alle CHIP-Varianten wurden manuell überprüft.

Mutationssignaturen wurden mit DeconstructSig59 zerlegt, das auf einem multiplen linearen Regressionsmodell basiert, um eine optimierte Kombination von Expositionen unter Verwendung eines vordefinierten Satzes von Signaturen zu berechnen, und SigProfiler, das auf nichtnegativer Matrixfaktorisierung basiert, Ex-novo-Signaturen extrahiert und entwickelt wurde in jüngerer Zeit an einer größeren Kohorte von Krebspatienten. Die Funktion SigProfilerSingleSample wurde verwendet, um die Zerlegung der Mutationssignaturen pro Patient zu erhalten60. Die mit jeder Methode für jede Probe erhaltenen Mutationssignatur-Expositionen wurden verglichen und als robust angesehen, wenn eine Übereinstimmung zwischen den Methoden beobachtet wurde.

Bei jedem Behandlungszyklus wurden zu Studienbeginn Plasmaproben von den Patienten entnommen. Die ctDNA-Analyse wurde mit Tempus xF (Tempus) durchgeführt. Keimbahn- und CHIP-Varianten wurden durch Vergleich mit gezielter Sequenzierung passender PBMCs gefiltert. Artefakte und weitere vermutete Keimbahnvarianten wurden durch manuelle Kuration entfernt. Um als überwachbar zu gelten, mussten einzelne Varianten zu jedem Zeitpunkt einen VAF von > 0,5 % aufweisen und die Patienten mussten zu jedem Zeitpunkt mindestens eine Variante mit einem VAF von > 1 % haben. Der mVAF wurde für jeden Zeitpunkt für jeden Patienten berechnet und dann wurde das mVAF-Verhältnis (mVAFR) jedes Behandlungszeitpunkts im Verhältnis zum Ausgangswert berechnet. Für Patienten mit mehreren Behandlungszeitpunkten wurde der beste mVAFR ausgewählt. Patienten mit einer Reduktion der mVAFR um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert für mindestens einen Zeitpunkt galten als molekulare Responder.

Tumorbiopsien wurden von Patienten zu Studienbeginn und im Zyklus 2, Tag 10, zwischen 8 und 24 Stunden nach der Dosierung entnommen. Die distalen PD-Marker pKAP1 und gH2AX wurden dann von der Tumor-IHC zentral bei HistoWiz, Inc. bewertet. Obwohl die CHK1-Phosphorylierung (p-CHK1) ein direkterer und proximalerer Biomarker der ATR-Hemmung ist, haben präklinische Studien gezeigt, dass p-CHK1 danach schnell abnimmt Dosierung61, was darauf hindeutet, dass Tumorbiopsien innerhalb von 2 Stunden durchgeführt werden müssten. Daher wurde p-CHK1 aufgrund begrenzter Durchführbarkeit nicht bewertet. Ungefärbte Objektträger, die bei 4 μm geschnitten wurden, wurden auf einem BOND RX für gH2AX Ser139 (Klon 20E3, 9718, Cell Signaling Technology, Verdünnung 1:1.000) und pKAP1 S824 (Klon BL-246-7B5, ab243870, Abcam, Verdünnung 1:600) markiert Autostainer (Leica Biosystems) mit Enzymbehandlung (1:1.000) und BOND Polymer Refine Detection (Leica Biosystems) gemäß dem Protokoll des Herstellers. Nach dem Färben wurden die Schnitte dehydriert und mit einem TissueTek Prisma und Coverslipper (Sakura Fintech) mit einem Film überzogen. Die retrospektive ATM-IHC wurde von einem vom Sponsor genehmigten Zentrallabor durchgeführt (Anti-ATM-Klon Y170, ab32420, Abcam, 1:250-Verdünnung). Alle Objektträger wurden von einem staatlich geprüften Pathologen interpretiert. Der ATM-Verlust wurde als ≤ 5 % der positiven Tumorzellen definiert.

Klinische Daten wurden am MD Anderson Cancer Center der University of Texas gesammelt; das Sarah Cannon Research Institute UK; das Dana-Farber-Krebsinstitut; das Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology; das Universitätsklinikum Kopenhagen; das Princess Margaret Cancer Center; Duke University; Rhode Island Hospital; das Northern Center for Cancer Care; Krebszentrum des Massachusetts General Hospital; Memorial Sloan Kettering Krebszentrum; und die Christie Foundation.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Für förderfähige Studien können qualifizierte Forscher über eine Datenanforderungsplattform Zugriff auf klinische Daten auf individueller Patientenebene beantragen. Zum Zeitpunkt des Verfassens dieses Artikels ist diese Anfrageplattform Vivli (https://vivli.org/ourmember/roche/). Datensätze können 18 Monate nach Abschluss eines klinischen Studienberichts und gegebenenfalls nach Abschluss der behördlichen Prüfung der Indikation oder des Arzneimittels angefordert werden. Der Zugriff auf Daten auf Patientenebene aus dieser Studie kann beantragt werden und wird von einem unabhängigen Prüfgremium beurteilt, das unter Berücksichtigung des Risikos einer erneuten Identifizierung des Patienten über die Bereitstellung der Daten entscheidet. Nach der Genehmigung stehen die Daten bis zu 24 Monate lang zur Verfügung. Anonymisierte Datensätze für einzelne Patienten aus mehr als einer Datenquelle außerhalb von Roche können und sollten nicht verknüpft werden, da das Risiko einer erneuten Patientenidentifizierung möglicherweise steigt. Aktuelle Einzelheiten zur globalen Richtlinie von Roche zur Weitergabe klinischer Informationen und zur Beantragung des Zugriffs auf entsprechende Dokumente zu klinischen Studien finden Sie unter https://go.roche.com/data_sharing.

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Referenzen herunterladen

Diese Studie wurde von Repare Therapeutics, Inc. finanziert. Die Autoren möchten den Patienten, ihren Familien und allen an der TRESR-Studie beteiligten Forschern danken. Wir danken auch der Precision Oncology Decision Support Group am MD Anderson Cancer Center der University of Texas für die Bereitstellung genomischer Entscheidungsunterstützung durch prospektive Annotation aller genomischen Veränderungen bei NGS-Tests bei der Studieneinschreibung. Wir danken auch den teilnehmenden TRESR-Studienstandorten für ihre Arbeit und Beiträge: B. Hoadley, C. Brown und S. Montez – The University of Texas MD Anderson Cancer Center; M. Liebers und A. Greenberg – Dana Farber Cancer Institute; I. Schafer – Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology; A. Kazarian – Memorial Sloan Kettering Cancer Center; P. Lee – Duke Cancer Institute; J. Hubbard – Massachusetts General Hospital; B. Travers und V. Nelson – Rhode Island Hospital/Lifespan; R. Wildman und A. Adile – Princess Margaret Cancer Center; T. Wood und P. Huddar – Christie NHS Foundation Trust; H. (Blair) Porteous – Newcastle Hospital NHS Foundation Trust; S. Mahmud und P. Rigby – Sarah Cannon Research Institute UK; und C. Sonander Westphal und E.-S. Sønderskov Darre – Righospitalet, Dänemark. Wir danken NeoGenomics Laboratories, Tempus, Invitae Corporation und BioAgilytix für die Biomarker-Datenerfassung. Wir danken dem klinischen Studienteam von Repare: A. Rode, S. Guerrera, L. Gjylameti, P. Nejad, S. May, S. Patel, B. Bazdar-Vinovrski, A. DeMaggio und ProPharma Group. Wir danken M. Zimmermann und D. Durocher für ihre Beiträge während der Manuskriptprüfung und S. Harris für die Unterstützung bei der Genomprofilierung. Kritische Überprüfung und redaktionelle Unterstützung wurden von AA Terbush und B. Fitzgerald von Onyx (London, UK) bereitgestellt, unterstützt von Repare Therapeutics, Inc. Diese Forschung wurde von Repare Therapeutics, Inc. finanziert. Alle Autoren übernehmen die endgültige Verantwortung für den Inhalt des Manuskripts und für die Entscheidung, das Manuskript zur Veröffentlichung einzureichen.

Ehemaliger Mitarbeiter von Repare Therapeutics: Peter Manley.

Abteilung für experimentelle Krebstherapeutika, MD Anderson Cancer Center der University of Texas, Houston, TX, USA

Timothy A. Yap & Funda Meric-Bernstam

Sarah Cannon Research Institute UK, London, Großbritannien

Elisa Fontana

Abteilung für Medizinische Onkologie, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA

Elizabeth K. Lee

Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, Nashville, TN, USA

David R. Spigel

Abteilung für Onkologie, Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark

Martin Højgaard

Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Kanada

Stephanie Lheureux

Abteilung für Medizinische Onkologie, Duke University, Durham, NC, USA

Niharika B. Mettu

Legorreta Cancer Center an der Brown University und Lifespan Cancer Institute, Abteilung für Hämatologie/Onkologie, Abteilung für Medizin, Warren Alpert Medical School, Brown University, Providence, Rhode Island, USA

Benedito A. Carneiro

Abteilung für Krebswissenschaften, Universität Manchester und Christie NHS Foundation Trust, Manchester, Großbritannien

Louise Carter

Newcastle University und Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust, Northern Centre for Cancer Care, Newcastle-upon-Tyne, Großbritannien

Ruth Plummer

Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA

Gregory M. Cote

Repare Therapeutics, Cambridge, MA, USA

Joseph O'Connell, Joseph D. Schonhoft, Marisa Wainszelbaum, Adrian J. Fretland, Peter Manley, Yi Xu, Danielle Ulanet, Victoria Rimkunas, Mike Zinda, Maria Koehler und Ian M. Silverman

Abteilung für Pathologie, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Jorge S. Reis-Filho

Abteilung für Medizinische Onkologie, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Ezra Rosen

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TAY, EF, EKL, DRS, MH, SL, NBM, BAC, LC, RP, FMB und ER trugen zur Datenerfassung bei. JO trug zur Überprüfung und Analyse von Sicherheitsdaten bei. TAY, GMC, JSRF, ER, JDS, MW, AF, PM, YX, IMS, DU, VR und MK trugen zum Studiendesign, zur Interpretation und/oder zur Datenanalyse bei. VR, MK, MZ und TAY trugen zur Konzeptualisierung und Gestaltung der Studie bei. Alle Autoren haben zur Entwicklung des Manuskripts beigetragen und die endgültige Fassung überprüft.

Korrespondenz mit Timothy A. Yap.

TAY ist Mitarbeiter des MD Anderson Cancer Center der University of Texas und medizinischer Direktor des Institute for Applied Cancer Science, das ein kommerzielles Interesse an DDR und anderen Inhibitoren hat; hat an ihre Einrichtung Fördermittel von Acrivon, Artios, AstraZeneca, Bayer, BeiGene, BioNTech, Blueprint, Bristol Myers Squibb, Clovis, Constellation, Cyteir, Eli Lilly, EMD Serono, Forbius, F-Star, GlaxoSmithKline, Genentech, Haihe erhalten. ImmuneSensor, Ionis, Ipsen, Jounce, Karyopharm, KSQ, Kyowa, Merck, Mirati, Novartis, Pfizer, Ribon Therapeutics, Regeneron, Repare, Rubius, Sanofi, Scholar Rock, Seattle Genetics, Tesaro, Vivace und Zenith; hat Beratungsgelder von AbbVie, AstraZeneca, Acrivon, Adagene, Almac, Aduro, Amphista, Artios, Athena, Atrin, Avoro, Axiom, Baptist Health Systems, Bayer, BeiGene, Boxer, Bristol Myers Squibb, C4 Therapeutics, Calithera und Cancer Research erhalten UK, Clovis, Cybrexa, Diffusion, EMD Serono, F-Star, Genmab, Glenmark, GLG, Globe Life Sciences, GlaxoSmithKline, Guidepoint, Idience, Ignyta, I-Mab, ImmuneSensor, Institut Gustave Roussy, Intellisphere, Jansen, Kyn, MEI Pharma, Mereo, Merck, Natera, Nexys, Novocure, OHSU, OncoSec, Ono Pharma, Pegascy, PER, Pfizer, Piper-Sandler, Prolynx, Repare, resTORbio, Roche, Schrödinger, Theragnostics, Varian, Versant, Vibliome, Xinthera, Zai Labs und ZielBio; und ist Aktionär von Seagen. EF hat persönliche Mittel für die Konferenzteilnahme von Repare Therapeutics, CARIS Life Science, Seagen und Sapience Pharma erhalten und Forschungsgelder erhalten, die an ihre Institution von Repare Therapeutics, Bicycle Therapeutics, Artios Pharma, Seagen, Amgen, Nurix Therapeutics, BioNTech und Relay Therapeutics gezahlt wurden , Tahio Pharmaceutical, Pfizer, Roche, Daiichi Sankyo, Gilead Sciences, Basilea Pharmaceutica, Jiangsu Hengrui Medicine, Mereo Biopharma, HUTCHMED, Merus, Crescendo Biologics, GlaxoSmithKline, BeiGene, Turning Point Therapeutics und Sapience Pharma. EKL erhielt Forschungsgelder von Merck und Beratungsgelder von Aadi Biosciences. DRS hat Forschungsgelder erhalten, die an ihre Einrichtung von Aeglea Biotherapeutics, Agios, Amgen, AnHeart Therapeutics, Apollomics, Arcus, Arrys Therapeutics, Ascendis Pharma, Astellas, AstraZeneca, Bayer, BeiGene, BIND Therapeutics, BioNTech, Blueprint Medicine, Boehringer Ingelheim, Bristol gezahlt wurden Myers Squibb, Calithera, Celgene, Celldex, Clovis, Cyteir Therapeutics, Daiichi Sankyo, Denovo Biopharma, Eisai, Elevation Oncology, Endeavour, Erasca, Faeth Therapeutics, Fujifilm Pharmaceuticals, G1 Therapeutics, Roche/Genentech, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, GRAIL, Hutchison MediPharma, ImClone Systems, Incyte, Ipsen, Janssen, Jazz Pharmaceuticals, Kronos Bio, Eli Lilly, Loxo Oncology, Lyell Immunopharma, MacroGenics, MedImmune, Merck, Molecular Template, Nektar, Neon Therapeutics, Novartis, Novocure, Pure Tech Health, Razor Genomics , Repare Therapeutics, Rgenix, Seagen, Shenzhen Chipscreen Biosciences, Sythekine, Taiho, Tango Therapeutics, Tarveda, Tesaro, Tizona Therapeutics, Transgene, The University of Texas Southwestern, Verastem und Zai Laboratory und hat eine bezahlte Berater- und/oder Beratungsfunktion ausgeübt ihre Institution von AstraZeneca, BeiGene, Bristol Myers Squibb, Curio Science, EMO Serano, Evidera, GlaxoSmithKline, Ipsen Biopharmaceuticals, Janssen, Jazz Pharmaceuticals, Eli Lilly, Molecular Templates, Monte Rosa Therapeutics, Novartis, Novocure, Pfizer, Pyxis Oncology, Regeneron Pharmaceuticals , Roche/Genentech und Sanofi. MH hat Forschungsgelder erhalten, die von Repare Therapeutics und Roche an ihre Einrichtung gezahlt wurden. SL hat an seine Einrichtung Zuschüsse oder Verträge von Merck, AstraZeneca, Regeneron, Roche, Repare Therapeutics, GlaxoSmithKline und Seagen erhalten; Beratungshonorare von Novocure, Merck, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Eisai und Shattuck Labs; Bezahlung oder Honorare für Vorträge, Präsentationen, Rednerbüros, das Verfassen von Manuskripten oder Bildungsveranstaltungen von AstraZeneca, GlaxoSmithKline und Eisai/Merck; und Teilnahme an einem Ausschuss zur Überwachung der Datensicherheit oder einem Beirat von AstraZeneca. NBM hat Forschungsgelder erhalten, die von Incyte Corporation, Genentech/Roche, AstraZeneca, Amgen, Erytech Pharma, Bristol Myers Squibb, Amphivena Therapeutics, Repare Therapeutics, BioMed Valley Discoveries, Mereo Biopharma, Syros, Aravive und Merck an ihre Einrichtung gezahlt wurden. BAC hat Forschungsgelder erhalten, die von AstraZeneca, Abbvie, Actuate Therapeutics, Astellas, Bayer, Dragonfly Therapeutics, Pfizer und Repare Therepeutics an ihre Einrichtung gezahlt wurden. LC hat Forschungsgelder erhalten, die von Repaire Therapeutics an ihre Einrichtung gezahlt wurden. RP hat Auszeichnungen für die Teilnahme an Beiräten von Pierre Faber, Bayer, Novartis, Bristol Myers Squibb, Cybrexa, Ellipses, CV6 Therapeutics, Immunocore, Genmab, Astex Therapeutics, Medivir, Onxeo und Sanofi erhalten; Honorare für die Tätigkeit als unabhängiges Mitglied des Datenüberwachungsausschusses für Alligator Biosciences, GlaxoSmithKline und SOTIO Biotech AG; persönliche Finanzierung für die Durchführung von Bildungsvorträgen oder die Leitung von Bildungstreffen durch AstraZeneca, Novartis, Bayer und Bristol Myers Squibb; und Mittel zur Unterstützung der Teilnahme an Konferenzen von Merck Sharp & Dohme und Bristol Myers Squibb. GMC hat an ihre Einrichtung Fördermittel von Servier Pharmaceuticals, Epizyme, PharmaMar, Macrogenics, Eisai, Merck KGaA/EMO Sereno Research and Development Institute, Bavarian-Nordic, Bayer, SpringWorks, Repare Therapeutics, Foghorn, SMP Oncology, Jazz Pharmaceuticals und RAIN erhalten Therapeutics, BioAtla, lnhibrx, Lkena und C4 Therapeutics; und Beiratsgebühren von Epizyme, PharmaMar, Eisai, Foghorn, Lkena und C4 Therapeutics. FMB hat Forschungsgelder für seine Einrichtung von Aileron Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, Calithera, Curis, CytomX Therapeutics, Daiichi Sankyo, Debiopharm, eFFECTOR Therapeutics, Genentech, Guardant Health, Klus Pharma, Takeda, Novartis, Puma Biotechnology und Taiho erhalten; Finanzierung für Beratung von AbbVie, Aduro BioTech, Alkermes, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, DebioPharm, eFFECTOR Therapeutics, F. Hoffman-La Roche, GT Apeiron, Genentech, Harbinger Health, IBM Watson, Infinity Pharmaceuticals, Jackson Laboratory, Kolon Life Science, Lengo Therapeutics, Menarini Group, OrigiMed, PACT Pharma, Parexel International, Pfizer, Protai Bio, Samsung Bioepis, Seattle Genetics, Tallac Therapeutics, Tyra Biosciences, Xencor und Zymeworks; Gebühren von Beratungsausschüssen von Black Diamond, Biovica, Eisai, FogPharma, Immunomedics, Inflection Biosciences, Karyopharm Therapeutics, Loxo Oncology, Mersana Therapeutics, OnCusp Therapeutics, Puma Biotechnology, Seattle Genetics, Sanofi, Silverback Therapeutics, Spectrum Pharmaceuticals und Zentalis; und Honorare von Chugai Biopharmaceuticals. JO hat Beratungshonorare von Repare Therapeutics erhalten. JDS, MW, AF, DU, MZ, MK, IMS und VR sind aktuelle Mitarbeiter und Aktionäre von Repare Therapeutics. YX ist ein aktueller Mitarbeiter von Repaire Therapeutics. PM ist ein ehemaliger Mitarbeiter und aktueller Aktionär von Repare Therapeutics. MK, IMS, VR und JSRF verfügen über ein vorläufiges Patent in Bezug auf die in dieser Veröffentlichung offengelegten Daten. JSRF hat Beratungshonorare von Goldman Sachs, Paige.AI, Repare Therapeutics und Personalis erhalten; ist Mitglied der wissenschaftlichen Beiräte von Volition Rx, Paige.AI, Repare Therapeutics, Personalis und Bain Capital; ist Mitglied des Vorstands der Grupo Oncoclinicas; und ist Ad-hoc-Mitglied der wissenschaftlichen Beiräte von Roche Tissue Diagnostics, Ventana Medical Systems, AstraZeneca, Daiichi Sankyo und Merck Sharp & Dohme. ER hat keine konkurrierenden Interessen offenzulegen.

Nature Medicine dankt Yilun Sun, Rowan Miller und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Hauptredakteur: Saheli Sadanand, in Zusammenarbeit mit dem Nature Medicine-Team.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Geometrische mittlere Plasmakonzentrations-Zeitprofile von Camonsertib am ersten Tag des Zyklus 1 werden bei bestimmten Dosierungen von 100 mg einmal täglich (n = 8 Patienten), 120 mg einmal täglich (n = 31 Patienten), 160 mg einmal täglich (n = 63 Patienten) aufgetragen. oder 200 mg (n = 5 Patienten). Fehlerbalken stellen die geometrische Standardabweichung dar. Die rote gestrichelte Linie stellt den präklinischen In-vivo-Tumor pCHK1 IC80 dar, der das Ziel für pharmakologische Aktivität ist (ca. 10–12 Stunden Abdeckung). Beachten Sie, dass nicht jeder Patient zu jedem Zeitpunkt untersucht wurde. IC80, 80 % Hemmkonzentration; hr, Stunden; QD, einmal täglich.

(a) yH2AX (oben) und pKAP1 (unten) Veränderungen im H-Score unter Behandlung mit Camonsertib vom Ausgangswert bis zum Zyklus 2, Tag 10 bei Patienten, die mit Camonsertib in der angegebenen Dosis und den angegebenen Zeitplänen behandelt wurden. (b) Repräsentative histologische Aufnahmen von Biopsien vor und während der Behandlung, die 3 Tage vor Beginn der Behandlung und 30 Tage nach der Behandlung von einer Patientin mit ER+-Brustkrebs entnommen wurden, die mit 160 mg Camonsertib einmal täglich im 3/4-Kontinuumsschema behandelt wurde. 2/1w, 2 Wochen an, 1 Woche frei; 3/4, 3 Tage an, 4 Tage frei; 5/2, 5 Tage an, 2 Tage frei; ATR, Ataxia telangiectasia und Rad3-bezogene Kinase; cont, kontinuierlich; ER, Östrogenrezeptor; QD, einmal täglich; Tx, Behandlung.

(a) Dauer der Behandlung. (b) Kaplan-Meier-Schätzung für das progressionsfreie Überleben. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 35 Wochen. RECIST, Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren.

(a) Klinischer Nutzen und molekulare Ansprechrate von Tumoren, stratifiziert nach biallelischem versus nicht-biallelischem Status. (b) Vergleich des Ergebnisses des Registrierungs-NGS-Tests für ATM mit dem retrospektiven ATM IHC- und Allel-spezifischen Kopienzahl-Ergebnis. Mikroaufnahmen zeigen Bilder von CRPC-Gewebe von zwei von 30 Patienten, die einer IHC-Analyse mit einem Anti-ATM-Antikörper unterzogen wurden, und veranschaulichen Krebserkrankungen mit intakter ATM-Expression (ATM IHC intakt) bzw. Verlust der ATM-Expression (ATM IHC-Verlust). CH, CHIP; CHIP, klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial; CRPC, kastrationsresistenter Prostatakrebs; ctDNA, zirkulierende Tumor-DNA; IHC, Immunhistochemie; InDel, Einfügen oder Löschen; NGS, Sequenzierung der nächsten Generation; NL, kein Verlust festgestellt; QNS, Menge nicht ausreichend; SC, subklonaler Nachweis.

Kaplan-Meier-Schätzung von (a) progressionsfreiem Überleben und (b) Behandlungsdauer nach Gen-Allelstatus.

(a) Behandlungsdauer bei den 10 Patienten, bei denen Reversionsveränderungen entweder durch Flüssigkeitsbiopsie oder Tumorsequenzierung identifiziert wurden. (b) Fallbericht einer 69-jährigen Frau mit dreifach negativem Brustkrebs, der polyklonale BRCA1-Reversionsveränderungen in der ctDNA aufweist. Die BRCA1-Reversionsveränderungen nehmen mit der Behandlung mit Camonsertib ab und nehmen vor dem Fortschreiten von Nichtzielläsionen zu. 69F, 69-jährige Frau; ctDNA, zirkulierende Tumor-DNA; MR, molekulare Reaktion; NTL, Nichtzielläsion; PARPi, Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase-Inhibitor; Plt, Platin; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; TL, Zielläsion; TNBC, dreifach negativer Brustkrebs; VAF, Varianten-Allelfrequenz.

Ergänzende Tabellen 1–5 und ergänzende Abbildungen. 1–7

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Nachdrucke und Genehmigungen

Yap, TA, Fontana, E., Lee, EK et al. Camonsertib bei fortgeschrittenen soliden Tumoren mit DNA-Schadensreaktionsdefizit: Ergebnisse der Phase-1-Studie. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02399-0

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Eingegangen: 14. Oktober 2022

Angenommen: 12. Mai 2023

Veröffentlicht: 05. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02399-0

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