Zirkulierende Mikronährstoffspiegel und Infektionsrisiko: eine Mendelsche Randomisierungsstudie

Jul 31, 2023

BMC Medicine Band 21, Artikelnummer: 84 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Mikronährstoffe spielen in jeder Phase der Immunantwort eine wesentliche Rolle und ein Mangel kann daher zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen führen. Bisherige Beobachtungsstudien und randomisierte kontrollierte Studien zu Mikronährstoffen und Infektionen sind begrenzt. Wir haben Mendelsche Randomisierungsanalysen (MR) durchgeführt, um den Einfluss der Blutspiegel von acht Mikronährstoffen (Kupfer, Eisen, Selen, Zink, Beta-Carotin, Vitamin B12, Vitamin C und Vitamin D) auf das Risiko von drei Infektionen (Magen-Darm-Infektionen) zu bewerten , Lungenentzündung und Harnwegsinfektionen).

Die MR mit zwei Stichproben wurde unter Verwendung öffentlich verfügbarer zusammenfassender Statistiken unabhängiger Kohorten europäischer Abstammung durchgeführt. Für die drei Infektionen verwendeten wir Daten von UK Biobank und FinnGen. Es wurden inverse varianzgewichtete MR-Analysen sowie eine Reihe von Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Der Schwellenwert für die statistische Signifikanz wurde auf P < 2,08E−03 festgelegt.

Wir fanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem zirkulierenden Kupferspiegel und dem Risiko gastrointestinaler Infektionen, wobei ein Anstieg des Kupferspiegels im Blut um eine Standardabweichung mit einem Odds Ratio für gastrointestinale Infektionen von 0,91 verbunden war (95 %-Konfidenzintervall 0,87 bis 0,97, P = 1,38). E−03). Dieser Befund erwies sich in umfangreichen Sensitivitätsanalysen als robust. Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen den anderen Mikronährstoffen und dem Infektionsrisiko.

Unsere Ergebnisse belegen deutlich die Rolle von Kupfer bei der Anfälligkeit für Magen-Darm-Infektionen.

Peer-Review-Berichte

Gastrointestinale Infektionen, Lungenentzündungen und Harnwegsinfektionen sind häufige Ursachen für Krankenhauseinweisungen und wichtige Todesursachen [1]. Die Identifizierung modifizierbarer Risikofaktoren für diese Infektionen ist von entscheidender Bedeutung, da die Krankheitslast aufgrund von Antibiotikaresistenzen, einer alternden Bevölkerung und neu auftretenden Krankheitserregern voraussichtlich zunehmen wird [2]. Es wurde nachgewiesen, dass mehrere Mikronährstoffe eine wichtige Rolle im Immunsystem spielen und wichtige Komponenten für die Proliferation und Reifung von Immunzellen, die Zytokinfreisetzung und Enzyme sind, die an der Immunzellaktivität für die antioxidative Wirtsabwehr beteiligt sind [3]. Ein Mangel kann die Immunität des Wirts erheblich beeinträchtigen und die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen [3].

Frühere Beobachtungsstudien und randomisierte kontrollierte Studien haben gezeigt, dass bestimmte Mikronährstoffe das Risiko spezifischer Infektionen verringern [3]. Die Ergebnisse sind jedoch widersprüchlich, möglicherweise aufgrund von Faktoren wie der hohen Variabilität zwischen den Studien und der Verwendung unterschiedlicher Ergebnisse. Aufgrund logistischer Probleme und Kosten kann es schwierig sein, randomisierte kontrollierte Studien durchzuführen, und nicht viele ausreichend aussagekräftige Studien haben die Wirkung von Mikronährstoffen und Infektionen untersucht. Außerdem kann es aufgrund von Restverzerrungen und umgekehrter Kausalität schwierig sein, die kausalen Auswirkungen traditioneller Beobachtungsstudien zu quantifizieren [4].

Die Mendelsche Randomisierung (MR) bietet eine alternative Methode zur Bestimmung von Kausalitätsnachweisen. MR verwendet Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), die durch genomweite Assoziationsstudien (GWASs) identifiziert wurden, als genetische Instrumente, um die Auswirkung einer Exposition (z. B. Kupferspiegel im Blut) auf das Risiko eines Ergebnisses (z. B. einer Magen-Darm-Infektion) zu bewerten. GWASs haben erfolgreich mehrere genetische Varianten identifiziert, die am Stoffwechselweg mehrerer Vitamine und Mineralstoffe beteiligt sind [5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]. Da diese genetischen Varianten bei der Empfängnis zufällig zugewiesen werden, ist es wichtig, dass MR-Studien viel weniger anfällig für umgekehrte Kausalität und Verwirrung sind als herkömmliche Beobachtungsstudien [4].

Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen genetisch vorhergesagten Mikronährstoffspiegeln im Blut und dem genetisch vorhergesagten Risiko für Infektionskrankheiten abzuschätzen. Wir haben acht interessante Mikronährstoffe identifiziert, die zuvor mit dem Infektionsrisiko in Verbindung gebracht wurden und für die genetische Instrumente verfügbar waren – Kupfer, Eisen, Selen, Zink, Beta-Carotin, Vitamin B12, Vitamin C und Vitamin D – und das Risiko bewertet einer der folgenden drei Infektionen: Magen-Darm-Infektionen, Lungenentzündung und Harnwegsinfektionen.

Über diese Studie wird gemäß STROBE-MR berichtet (Zusatzdatei 1: Tabelle S1) [16]. Eine schematische Zusammenfassung des Studiendesigns ist in Abb. 1 dargestellt. Kurz gesagt führten wir eine MR-Studie mit zwei Stichproben durch und verwendeten Daten aus öffentlich verfügbaren zusammenfassenden Statistiken von vierzehn GWAS: acht für die Expositionen und sechs für die Ergebnisse. Sowohl die Expositions- als auch die Ergebniskohorten waren auf Probanden europäischer Abstammung beschränkt, um Verzerrungen aufgrund der Bevölkerungsschichtung zu verringern [17]. Alle in dieser Arbeit verwendeten Daten sind aus Studien mit entsprechender Zustimmung der Teilnehmer und ethischer Genehmigung öffentlich verfügbar. Eine ethische Genehmigung durch ein institutionelles Prüfungsgremium war daher für die vorliegende Studie nicht erforderlich.

Eine schematische Zusammenfassung des Studiendesigns

Wir haben im GWAS-Katalog und in PubMed nach veröffentlichten GWASs gesucht, die Personen europäischer Abstammung bewerten (die letzte Suche wurde im Mai 2022 durchgeführt). Für die Vitamine B1, B2, B3, B5, B7, Schwefel, Jod, Chlorid und Fluorid konnten wir keine GWAS finden. Die für Vitamin K, Kalium, Natrium, Kobalt, Chrom und Molybdän durchgeführten GWASs wurden ausgeschlossen, da keine signifikanten genomweiten Ergebnisse vorlagen [8, 18, 19]. Insgesamt wurden vierzehn Mikronährstoffe von potenziellem Interesse identifiziert: Kalzium [5], Kupfer [6], Eisen [7], Magnesium [8], Selen [6], Zink [6], Beta-Carotin [9], Folsäure [ 10], Vitamin A [11], Vitamin B6 [12], Vitamin B12 [10], Vitamin C [13], Vitamin D [14] und Vitamin E [15] (Zusatzdatei 2: Zusätzlicher Text) [5, 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 20, 21]. Für Kupfer haben wir auch ein neueres und größeres GWAS von Jäger et al. identifiziert. [20], aber da in dieser Studie Z-Scores und keine Beta-Koeffizienten angegeben wurden, verwendeten wir die Studie von Evans et al. [6] um die Interpretierbarkeit zu verbessern. Die genetischen Instrumente des GWAS von Jäger et al. [20] wurden in Sekundäranalysen verwendet. Vitamin A und Vitamin E wurden ausgeschlossen, da diese GWAS an den Body-Mass-Index (BMI) angepasst wurden [22], was zu einem Collider-Bias führen könnte, wenn die genetischen Instrumente der interessierenden Exposition auch einen Einfluss auf den BMI haben [23].

Für die Haupt-MR-Analyse haben wir unabhängige SNPs (r2 < 0,001 innerhalb von 10.000-kb-Fenstern) einbezogen, die stark mit dem Blutspiegel jedes Mikronährstoffs assoziiert sind (P ≤ 5E−08).

Basierend auf der Krankheitsinzidenz und der Verfügbarkeit veröffentlichter zusammenfassender Statistiken haben wir das Risiko der folgenden drei Infektionen bewertet: Magen-Darm-Infektionen, Lungenentzündung und Harnwegsinfektionen. Wir verwendeten öffentlich verfügbare zusammenfassende Statistiken von zwei unabhängigen Kohorten europäischer Abstammung: UK Biobank (UKBiobank HRC-unterstellt) (24) und FinnGen Release 6 (25, 26) (Tabelle 1). Das mithilfe der HRC-imputierten Daten der UKBiobank durchgeführte GWAS wurde mithilfe von SAIGE (einem verallgemeinerten Assoziationstest mit gemischten Modellen, der die Sattelpunktnäherung zur Berücksichtigung von Fall-Kontroll-Ungleichgewichten verwendet) durchgeführt und an genetische Verwandtschaft, Geschlecht, Geburtsjahr und die ersten vier Hauptprinzipien angepasst Komponenten [24]. Die am FinnGen-Datensatz durchgeführten GWASs wurden mit SAIGE analysiert und an Geschlecht, Alter, die ersten zehn Hauptkomponenten und die Genotypisierungscharge angepasst [25].

Sowohl in der britischen Biobank als auch in FinnGen wurden Fälle und Kontrollen auf der Grundlage der Codes der Internationalen Klassifikation von Krankheiten (10. Revision) aus Krankenhausakten definiert (Zusatzdatei 2: Tabellen S2–S4) [27,28,29,30,31,32] . Für jede Infektionskrankheit wurden zusammenfassende Statistiken mithilfe eines Zufallseffektmodells in METAL (Version 25.03.2011) [33] metaanalysiert (Zusatzdatei 3: Tabelle S5). Die Metaanalysen umfassten eine genomische Kontrolle, um die Schichtung der Restpopulation zu berücksichtigen (33). Darüber hinaus führten wir den statistischen Q-Test von Cochran durch, der in METAL [33] enthalten ist, um die Heterogenität zwischen den beiden Kohorten hinsichtlich der für die Ergebnisse verwendeten genetischen Instrumente zu bewerten.

Die Stärke jedes genetischen Instruments wurde mithilfe der F-Statistik geschätzt: F = R2(N − 2)/(1 − R2), wobei R2 dem durch das genetische Instrument erklärten Varianzanteil entspricht und N die effektive Stichprobengröße des GWAS ist für die SNP-Mikronährstoff-Assoziation [34]. Der R2-Wert wurde unter Verwendung der Formel 2 × MAF(1 − MAF)beta2 berechnet, wobei Beta die Effektschätzung der genetischen Variante in der Exposition darstellt, gemessen in Standardabweichungseinheiten (SD), und MAF die Nebenallelfrequenz darstellt [35 ] (Tabelle 2). Die Effekt-Allelfrequenz war für die von Evans et al. veröffentlichten genetischen Instrumente für Kupfer, Selen und Zink nicht verfügbar. [6]. Für die Hauptanalyse war jedoch keiner der Kupfer- oder Selen-assoziierten SNPs palindromisch (A/T- oder G/C-Allele), sodass klar war, welches Allel das Effekt-Allel war. Für Zink haben wir ein genetisches Instrument, rs10931753, aufgrund von Palindromie entfernt. Die Effekt-Allelfrequenzen aus der Metaanalyse von FinnGen und UK Biobank wurden verwendet, um die F-Statistiken und R2 für Kupfer, Selen und Zink abzuschätzen. Obwohl dies zu falschen Berechnungen von R2 (und damit der F-Statistik und der statistischen Aussagekraft) führen kann, stimmten unsere Ergebnisse gut mit dem berichteten R2 von Evans et al. überein. [6], mit einem R2 von 5 % für Kupfer. Wir berichteten über einen niedrigeren R2-Wert für Selen (R2 von 2,4 %), verwendeten jedoch nur 1 SNP, während Evans et al. [6] berichteten über einen Gesamt-R2-Wert für 2 SNPs (R2 von 4 %) und einen niedrigeren R2-Wert für Zink (R2 von 4,25 %), wo wir 2 SNPs verwendeten, während Evans et al. [6] berichteten über einen Gesamt-R2 für 3 SNPs (R2 von 8 %). Darüber hinaus beobachteten wir für die Sekundäranalyse von Kupfer ein unwahrscheinliches R2, das durch einen extrem abweichenden SNP erklärt wurde: rs12582659 (Zusatzdatei 2: Abb. S1). Nachdem wir diesen SNP entfernt hatten, fanden wir einen R2 von 7,10 %.

Leistungsberechnungen wurden mit http://cnsgenomics.com/shiny/mRnd/ durchgeführt [36]. Die statistische Aussagekraft wurde berechnet, um ein Odds Ratio (OR) von 0,90 oder 1,10 pro SD-Änderung der zirkulierenden Mikronährstoffkonzentration zu erfassen, angesichts der für die Metaanalysen verwendeten Stichprobengröße bei einem Typ-1-Fehler von 5 % (Zusatzdatei 2: Tabelle S6). Zusätzlich zu den Haupt-MR-Analysen führten wir Sekundäranalysen durch, bei denen liberalere Kriterien zur Einbeziehung genetischer Varianten zur Verbesserung der statistischen Aussagekraft zum Einsatz kamen. r2 < 0,01 und P ≤ 5E−06. Für unsere Studie haben wir nur Mikronährstoffe mit einem R2 > 1 % und/oder einer statistischen Aussagekraft > 50 % für mindestens einen der Infektionskrankheitsergebnisse berücksichtigt und dabei Kalzium, Magnesium, Folsäure und Vitamin B6 ausgeschlossen (Tabelle 2 und Zusatzdatei 2). : Tabellen S6-S7). Für die übrigen Mikronährstoffe haben wir SNPs mit einer F-Statistik < 10 [4] ausgeschlossen, um das Risiko einer schwachen Instrumentenverzerrung zu verringern [34]. Keines der einbezogenen genetischen Instrumente wurde von einem der betrachteten Mikronährstoffe gemeinsam genutzt (Zusatzdatei 2: Tabelle S7).

Wir haben das Wald-Verhältnis für jeden SNP berechnet, definiert als die SNP-Ergebnis-Assoziation dividiert durch die SNP-Expositions-Assoziation [37]. Wenn für einen Mikronährstoff mehrere SNPs verfügbar waren, fassten wir den durch das Wald-Verhältnis berechneten Effekt mithilfe einer invers varianzgewichteten (IVW) Analyse zusammen [38]. Alle gemeldeten Zusammenhänge entsprechen einem OR für das Ergebnis pro SD-Anstieg der genetisch vorhergesagten zirkulierenden Konzentrationen des Mikronährstoffs. Die MR-Analysen wurden separat für die Ergebnis-GWASs von UK Biobank, FinnGen und Metaanalysen der beiden Kohorten durchgeführt. Sofern nicht anders angegeben, wurde die Metaanalyse als Ergebnisstudie verwendet. P < 0,05 wurde als nominell signifikant angesehen, während das Niveau der statistischen Signifikanz, korrigiert um Mehrfachtests (8 Expositionen × 3 Ergebnisse = 24 Tests), auf P = 0,05/24 = 2,08E−03 festgelegt wurde.

Damit eine Instrumentenvariable gültig ist, müssen drei Schlüsselannahmen erfüllt sein: Das Instrument muss stark mit der Exposition verbunden sein, es darf keinen Störfaktor der Exposition-Ergebnis-Assoziation beeinflussen und es darf das Ergebnis nur durch den Risikofaktor beeinflussen [4 ]. Horizontale Pleiotropie – dass der SNP mehrere Auswirkungen hat – kann diese Annahmen verletzen. MR-Egger, gewichteter Median, einfacher Modus und gewichteter Modus gehören zu den häufigsten Sensitivitätsanalysen zur Berücksichtigung der horizontalen Pleiotropie [17]. Diese Analysen wurden nur durchgeführt, wenn die Anzahl der genetischen Instrumente ≥ 3 betrug. Die MR-Egger-Methode ermöglicht es einigen SNPs, das Ergebnis über einen anderen Weg als die Exposition zu beeinflussen. Wenn der Intercept-Term von Null abweicht, weist dies darauf hin, dass nicht alle einbezogenen Instrumente gültig sind und die Standardschätzungen (z. B. IVW) möglicherweise verzerrt sind [39]. Die Methode des gewichteten Medians liefert eine gültige MR-Schätzung, wenn bis zu 50 % der einbezogenen Instrumente ungültig sind. Diese Methode berechnet die gewichtete mittlere Schätzung, indem die genetischen Varianten nach der Größe ihrer Schätzungen geordnet werden [40]. Die modusbasierten Methoden (einfacher Modus und gewichteter Modus) gehen davon aus, dass der häufigste kausale Effekt mit dem wahren kausalen Effekt übereinstimmt, sodass einige Instrumente ungültig sein können, ohne den geschätzten kausalen Effekt zu verzerren [41].

Um zu beurteilen, ob die Unterschiede in den einzelnen Effektgrößen zwischen den genetischen Instrumenten möglicherweise eher mit pleiotropen Effekten als mit Zufall zusammenhängen, führten wir den statistischen Q-Test von Cochran durch [42]. Dieser Test wurde nur durchgeführt, wenn zwei oder mehr Varianten verfügbar waren und ein P < 0,05 im Heterogenitätstest als signifikant angesehen wurde.

Wir haben mithilfe des PhenoScanner V2 [43], verfügbar unter http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/ (abgerufen am 30. Oktober 2022), weiter untersucht, ob die genetischen Instrumente mit anderen Phänotypen assoziiert sind. Darüber hinaus führten wir Leave-One-Out-Analysen für Mikronährstoffe mit mehr als 2 SNPs durch. Dies wurde durchgeführt, um die Robustheit der IVW-Schätzungen zu untersuchen und um zu untersuchen, ob ein spezifischer SNP die Assoziation auslöste (was auf Pleiotropie zurückzuführen sein könnte) [4].

Multivariable MR wurde verwendet, um zu bewerten, ob einer der auf PhenoScanner identifizierten Phänotypen eine Verzerrung aufgrund von Pleiotropie hervorgerufen hatte [17]. Die genetischen Varianten für die potenziell pleiotropen Phänotypen wurden von IEU OpenGWAS gesammelt (44). Basierend auf den identifizierten potenziell pleiotropen Signalwegen führten wir eine multivariable MR-Analyse von Kupfer zum Risiko gastrointestinaler Infektionen durch, wobei wir die Erythrozytenzahl (GWAS-Kennung: ukb-d-30250_irnt) und die Hämoglobinkonzentration (GWAS-Kennung: ebi-a-GCST004615) berücksichtigten. in der Analyse.

In Sekundäranalysen haben wir Varianten mit einem liberaleren Schwellenwert von r2 < 0,01 und P ≤ 5E−06 einbezogen. Dies könnte zwar die statistische Aussagekraft erhöhen, aber auch das Risiko einer Verletzung der MR-Annahmen erhöhen und zu einer schwachen Instrumentenverzerrung führen. Daher haben wir MR-RAPS einbezogen, eine MR-Methode zur Korrektur von durch schwache Instrumente verursachten Verzerrungen unter Verwendung robuster angepasster Profilwerte [45]. Für Kupfer haben wir die Sekundäranalysen sowohl mit Instrumenten von Evans et al. [6] (wie in der Hauptanalyse) und unter Verwendung von Instrumenten von Jäger et al. [20].

Um schließlich den Zusammenhang zwischen Kupfer und Magen-Darm-Infektionen zu validieren (siehe Abschnitt „Ergebnisse“), haben wir die folgenden zwei Post-hoc-Analysen durchgeführt: Zunächst haben wir die Ergebnisse eines weiteren europäischen GWAS zu Magen-Darm-Infektionen abgerufen, das von Nudel et al. durchgeführt wurde. [46] und führte MR-Analysen an dieser unabhängigen Kohorte durch. Aus dieser Studie war nur einer der beiden Kupfer-SNPs, rs2769264, verfügbar, und für den anderen Kupfer-SNP war kein verlässlicher Proxy verfügbar (definiert durch r2 > 0,9; unter Verwendung der europäischen Abstammung im LDproxy-Tool des National Cancer Institute LDlink [47]). .

Zweitens führten wir zur Beurteilung der Möglichkeit einer umgekehrten Kausalität MR-Analysen des Zusammenhangs zwischen dem genetisch vorhergesagten Risiko einer Magen-Darm-Infektion und den genetisch vorhergesagten Kupferspiegeln im Blut durch. Wir verwendeten die Ergebnisse der Metaanalyse zu Magen-Darm-Infektionen als Exposition in dieser Analyse, einschließlich SNPs, die auf eine Magen-Darm-Infektion hindeuten (r2 < 0,01 innerhalb von 10.000-kb-Fenstern, P ≤ 5E−06). Für das Ergebnis haben wir die Zusammenfassungsstatistik der Kupferassoziation von Evans et al. abgerufen. [6].

Alle MR-Analysen wurden mit dem TwoSampleMR-Paket (Version 0.5.6) [42] in R (Version 4.0.3) durchgeführt. METAL (Version 25.03.2011) [33] wurde verwendet, um die Metaanalysen der Ergebnisse durchzuführen.

Nach Korrektur mehrerer Tests bestand der einzige statistisch signifikante Zusammenhang zwischen Mikronährstoffen und Infektionen in den genetisch vorhergesagten Blutspiegeln von Kupfer und dem Risiko von Magen-Darm-Infektionen (Abb. 2). Ein SD-Anstieg der genetisch vorhergesagten Kupferspiegel im Blut war mit einem OR von 0,91 (95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,87 bis 0,97, P = 1,38E−03) und 0,89 (95 %-KI 0,80 bis 0,98, P = 1,67E) verbunden −02) und 0,93 (95 %-KI 0,87 bis 0,99, P = 1,98E−02) in der Metaanalyse UK Biobank bzw. FinnGen (Abb. 2 und Zusatzdatei 2: Tabelle S8). Für Selen und Vitamin D wurde ein nominell signifikanter Zusammenhang mit dem Risiko gastrointestinaler Infektionen beobachtet, mit einem OR von 0,92 (95 %-KI 0,85 bis 0,99, P = 2,39E−02) und einem OR von 1,11 (95 %-KI 1,02 bis 1,21). , P = 2.00E−02) (Abb. 2 und Zusatzdatei 2: Tabelle S8).

Mendelsche Randomisierungsanalysen der zirkulierenden Mikronährstoffspiegel auf das Risiko von Magen-Darm-Infektionen, Lungenentzündung und Harnwegsinfektionen. Legende: Walddiagramm der invers varianzgewichteten Mendelschen Randomisierungsanalysen. Die x-Achse stellt die Ergebnisse dar, ausgedrückt als Standardabweichungsanstieg der genetisch bedingten Expositionsniveaus. Abkürzungen: Cu, Kupfer; Fe, Eisen; Se, Selen; Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion; Zn, Zink

Wir haben kaum Hinweise darauf gefunden, dass die zirkulierenden Konzentrationen von Eisen, Zink, Beta-Carotin, Vitamin B12 und Vitamin C mit dem Risiko einer der bewerteten Infektionen verbunden sind (Abb. 2 und Zusatzdatei 2: Tabellen S8–S10).

Die MR-Egger-, gewichtete Median- und modusbasierte Sensitivitätsanalyse stützten die Ergebnisse der IVW-Analysen. Da für Kupfer nur zwei Instrumente verwendet wurden, wurden in der Hauptanalyse die MR-Egger-Regression, der gewichtete Median, der einfache Modus und der gewichtete Modus nicht durchgeführt. In den Haupt-MR-Analysen für Kupfer und Vitamin D wurde keine Heterogenität hinsichtlich des Risikos von Magen-Darm-Infektionen beobachtet (Cochran-Q-Test P = 5,99E-01 bzw. Cochran-Q-Test P = 5,56E-01; Zusatzdatei 2: Tabelle S8). . Heterogenität wurde bei Vitamin B12 und gastrointestinalen Infektionen (Cochran-Q-Test P = 2,19E-04) beobachtet: Eisen (Cochran-Q-Test P = 1,04E-02) und Vitamin C (Cochran-Q-Test P = 3,70E-02) bei Lungenentzündung und Vitamin D (Cochran-Q-Test P = 2,27E−02) bei Harnwegsinfektionen. Bei den anderen Mikronährstoffen wurde keine Heterogenität beobachtet (Zusatzdatei 2: Tabellen S8–S10).

Bei den Sekundäranalysen beobachteten wir im Allgemeinen vergleichbare Effekte wie bei den Hauptanalysen (Zusatzdatei 2: Tabelle S11). Für Kupfer wurden jedoch 6 SNPs von Evans et al. [6] ergab eine IVW-Schätzung von OR 1,01 (95 %-KI 0,96 bis 1,06, P = 7,45E−01). Diese Schätzung wies eine erhebliche Heterogenität auf (Cochrans Q-Test P = 4,68E−03), die durch einen extrem abweichenden SNP erklärt wurde: rs12582659 (Zusatzdatei 2: Abb. S1). Der Ausschluss dieses SNP aus der Analyse ergab vergleichbare Ergebnisse wie die Hauptanalyse (OR 0,97, 95 %-KI 0,90 bis 1,05, P = 4,35E−01; Zusatzdatei 2: Tabelle S12). Wir fanden jedoch immer noch Hinweise auf Heterogenität (Cochrans Q-Test P = 1,47E−02) und die Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Mit genetischen Instrumenten von Jäger et al. [20] unterstützte die Hauptanalyse (OR 0,95, 95 %-KI 0,91 bis 1,00, P = 3,07E−02). In beiden Sekundäranalysen unter Verwendung von Daten von Evans et al. [6] und Jäger et al. [20] beobachteten wir das Vorhandensein einer potenziellen Pleiotropie, z. B. MR-Egger OR 1,01 (95 %-KI 0,94 bis 1,09, P = 7,18E−01) und OR 1,07 (95 %-KI 0,93 bis 1,23, P = 3,99E−). 01); Es ist unklar, ob diese Pleiotropie das Vorhandensein von Pleiotropie in der Hauptanalyse widerspiegelt.

Mithilfe von PhenoScanner haben wir herausgefunden, dass mehrere der für die Mikronährstoffe verwendeten genetischen Instrumente zuvor mit zahlreichen Merkmalen und Krankheiten in Verbindung gebracht wurden (Zusatzdatei 3: Tabellen S13–S20). Bemerkenswert ist, dass der für Kupfer verwendete RS1175550 stark mit der Retikulozytenzahl und der Hämoglobinkonzentration assoziiert war. Wir führten daher eine multivariate MR-Analyse zwischen Kupfer, Retikulozytenzahl und Hämoglobinkonzentration sowie dem Risiko einer Magen-Darm-Infektion durch. Wir beobachteten einen ähnlichen Effekt wie in der Hauptanalyse mit einem OR von 0,96 (95 %-KI 0,93 bis 0,99, P = 1,64E−02). Die genetischen Instrumente für Vitamin D waren mit mehreren Merkmalen im Zusammenhang mit Rauchen, BMI und Alkohol verbunden. In der Leave-One-Out-Analyse änderte sich der beobachtete Zusammenhang von Vitamin D mit einer Magen-Darm-Infektion nicht wesentlich, was darauf hindeutet, dass kein spezifischer SNP das Ergebnis beeinflusste oder dass der beobachtete Zusammenhang auf Pleiotropie zurückzuführen war (Zusatzdatei 2: Tabelle S21).

In der Post-hoc-Analyse von Kupfer- und Magen-Darm-Infektionen beobachteten wir einen ähnlichen Effekt wie in der Hauptanalyse bei der Verwendung eines anderen GWAS bei Magen-Darm-Infektionen [46]: OR 0,94 (95 %-KI 0,81 bis 1,09, P = 3,82E−01). Das CI war breit, da nur einer der beiden SNPs verfügbar war. Metaanalyse der Ergebnisse der Verwendung von Nudel et al. [46] ergab mit der Hauptanalyse einen OR von 0,92 (95 %-KI 0,87 bis 0,97, P = 1,14E−03).

Schließlich führten wir MR-Analysen mit zwei Stichproben durch, wobei wir Magen-Darm-Infektionen als Exposition und Blutspiegel von Kupfer als Ergebnis verwendeten. Mit zwei genetischen Instrumenten von Evans et al. fanden wir heraus, dass Magen-Darm-Infektionen keinen Einfluss auf die zirkulierenden Kupferspiegel hatten (Beta = − 0,35, 95 %-KI − 1,35 bis 0,71, P = 5,40E−01). [6], und es wurde keine Heterogenität beobachtet (Cochrans Q-Test P = 5,50E−01).

In dieser MR-Studie zu acht Mikronährstoffen und dem Risiko von drei Infektionskrankheiten stellten wir fest, dass genetisch vorhergesagte Kupferspiegel im Blut stark mit dem genetisch vorhergesagten Risiko von Magen-Darm-Infektionen zusammenhängen. Wir konnten keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen den anderen Mikronährstoffen und Infektionen feststellen.

Kupfer spielt eine wesentliche Rolle bei der angeborenen und adaptiven Immunität: Es reguliert die Funktion von T-Helferzellen, B-Zellen, Neutrophilen, natürlichen Killerzellen und Makrophagen; Es reichert sich an Entzündungsherden an, einschließlich des Magen-Darm-Trakts und der Atemwege sowie im Blut und Urin, und ist für die Produktion und Reaktion von Interleukin 2 von entscheidender Bedeutung [3, 48]. Der Kupferspiegel im Blut konnte bisher nicht eindeutig mit dem Risiko von Magen-Darm-Infektionen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Eine kleine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) ergab, dass eine Ergänzung mit hohen Dosen von Kupfer, Zink und Selen das Infektionsrisiko bei hospitalisierten Patienten mit schweren Verbrennungen deutlich reduzierte [49]. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass eine Kupferergänzung die Interleukin-2-Produktion durch Blutzellen bei gesunden Personen mit niedrigen bis normalen Kupferspiegeln steigerte, was für die Proliferation von T-Helferzellen und die Zytotoxizität natürlicher Killerzellen von entscheidender Bedeutung ist [50]. Darüber hinaus zeigte eine frühere Studie, dass mit zugesetztem Cu vorbehandelte Zellkulturen die antibakterielle Makrophagenaktivität steigerten und die intrazelluläre Abtötung von Escherichia coli verstärkten [51]. Diese Ergebnisse stimmen mit unserer Feststellung überein, dass hohe Kupferwerte eine schützende Wirkung gegen Infektionskrankheiten haben und dass höhere Kupferwerte im Blut zu einer verstärkten Immunantwort führen könnten.

In Bezug auf Vitamin D wurde in einer früheren MR-Studie festgestellt, dass niedrigere Plasmaspiegel dieses Mikronährstoffs mit einem erhöhten Risiko einer Lungenentzündung verbunden sind [52], was in unserer Studie nicht bestätigt wurde und auch nicht durch eine systematische Überprüfung von Studien zur Vitamin-D-Supplementierung gestützt wurde [ 53]. Dieselbe MR-Studie ergab keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Vitamin D und dem Risiko von Harnwegsinfektionen oder Gastroenteritis [52]. Während wir auch keinen Zusammenhang zwischen Vitamin D und Harnwegsinfektionen fanden, beobachteten wir einen nominell signifikanten positiven Zusammenhang zwischen Vitamin D und Magen-Darm-Infektionen. Bei diesem Befund handelt es sich jedoch möglicherweise um einen Zufallsbefund aufgrund mehrerer Tests, und er hat unseren strengen Schwellenwert für die statistische Signifikanz nicht überschritten.

Interessanterweise fanden wir keinen Zusammenhang zwischen genetisch vorhergesagtem zirkulierendem Eisen, Zink, Beta-Carotin, Vitamin B12 und Vitamin C und dem Risiko von Magen-Darm-Infektionen, Lungenentzündung oder Harnwegsinfektionen. Systematische Überprüfungen von RCTs haben begrenzte Hinweise darauf gefunden, dass eine Mikronährstoffergänzung das Infektionsrisiko beeinflusst, haben aber auch den Mangel an Studien unterstrichen [54,55,56,57]. In einer dieser Übersichten wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Durchfall und Infektionen der unteren Atemwege bei Säuglingen mit Zinkergänzung festgestellt [54]. Eine weitere Überprüfung ergab unsichere und begrenzte Beweise für eine Vitamin-C-Supplementierung zur Vorbeugung von Lungenentzündungen [55]. Zwei Übersichtsarbeiten ergaben keine eindeutigen Belege für eine Selenergänzung bei neu auftretenden Infektionen [56] und der Häufigkeit neuer Infektionen [57] bei kritisch kranken Patienten. Dies kann darauf hindeuten, dass mehrere dieser Mikronährstoffe keine wichtigen Risikofaktoren für die betrachteten Infektionen darstellen. Schließlich wurden in früheren MR-Studien hohe Serumeisenwerte mit Haut- und Weichteilinfektionen sowie Sepsis in Verbindung gebracht, wir fanden jedoch keine Hinweise auf einen Zusammenhang für die von uns betrachteten Infektionen [58, 59]. Diese Diskrepanz kann auf organspezifische Wirkungen von Eisen zurückzuführen sein (z. B. waren Eisenspiegel auch mit Schäden an hautbezogenen Strukturen verbunden) und darauf, dass die Infektionskrankheiten nicht vergleichbar sind (z. B. ist Sepsis ein entzündliches Syndrom als Reaktion auf eine schwere Infektion). [59, 60].

Unsere Studie weist mehrere Stärken und Einschränkungen auf. Durch die Anwendung eines MR-Designs haben wir das Risiko von Verwechslungen reduziert, die häufig bei Beobachtungsstudien auftreten. Darüber hinaus haben wir Zufallsfehler erheblich reduziert und die statistische Aussagekraft erhöht, indem wir zusammenfassende Daten aus mehreren Kohorten kombiniert haben [35]. Trotz der großen Stichprobengrößen wiesen jedoch mehrere der für Expositionen und Ergebnisse verwendeten genetischen Instrumente in unterschiedlichem Maße eine geringe statistische Aussagekraft und unvollständige Phänotypdefinitionen auf, was möglicherweise zu den Nullergebnissen der meisten untersuchten Zusammenhänge beiträgt. Größere GWAS zu Mikronährstoffen und Infektionen mit genaueren Phänotypdefinitionen wären von Vorteil. Außerdem ermöglichen die zusammengefassten Daten keine Stratifizierung nach Faktoren wie Geschlecht, Alter, Ernährung, Verwendung von Mikronährstoffergänzungsmitteln oder Komorbiditäten. Aufgrund der Verwendung von Daten auf zusammenfassender Ebene konnten wir keine Personen mit einer Kombination aus zwei oder mehr Infektionen identifizieren, was zu einer Verzerrung führen könnte. Die Qualitätskontrolle, Genotypisierung und Imputation wurden anhand unterschiedlicher Kriterien und Programme für die beiden Kohorten durchgeführt. Darüber hinaus wurden in den beiden Kohorten unterschiedliche Phänotypdefinitionen verwendet, was zu Heterogenität zwischen den Assoziationsschätzungen führen kann. Allerdings beobachteten wir in der Metaanalyse eine minimale Heterogenität zwischen den beiden Kohorten.

Die zur Exposition gegenüber jedem Mikronährstoff verwendeten genetischen Instrumente wurden häufig zur Bewertung des Zusammenhangs mit anderen komplexen Krankheiten oder Phänotypen verwendet, was ihre Verwendung in dieser Studie unterstützt [61,62,63]. Wir haben durchgehend versucht, Daten zu unseren Expositionen und Ergebnissen aus separaten GWASs zu verwenden, um das Risiko einer verfälschenden Verzerrung aufgrund überlappender Proben zu verringern [64], aber das war für Vitamin D nicht möglich (da die anderen veröffentlichten GWASs für Vitamin D an den BMI angepasst wurden). ) [21, 65]. Um das Risiko einer Bevölkerungsschichtung zu verringern, haben wir nur Teilnehmer europäischer Abstammung bewertet. Dies beeinträchtigt jedoch die externe Gültigkeit unserer Ergebnisse für andere Abstammungsgruppen. Unsere Ergebnisse wurden durch die Durchführung einer Reihe von Sensitivitätsanalysen gestützt, einschließlich der Bewertung des Vorhandenseins von Pleiotropie, und durch die Bewertung zweier unterschiedlicher Biobanken für jedes Ergebnis (d. h. UK Biobank und FinnGen). Während für die Haupt-MR-Analyse von Kupfer nur zwei Instrumente zur Verfügung standen, ermöglichte der liberalere Schwellenwert für die Einbeziehung von SNP in die Sekundäranalysen die Einbeziehung weiterer genetischer Instrumente; Diese Analysen stimmten im Allgemeinen mit der Hauptanalyse überein. Für Kupfer und das Risiko von Magen-Darm-Infektionen führten wir eine erweiterte Reihe von Sensitivitätsanalysen durch, um die Robustheit unserer Ergebnisse zu bewerten. Dazu gehörten die Weiterverfolgung unserer Ergebnisse in einem zusätzlichen GWAS von Magen-Darm-Infektionen, die Durchführung einer multivariablen MR zur Berücksichtigung potenziell pleiotroper Signalwege und die Durchführung von bi -direktionale MR: Diese Analysen stützten alle unsere Hauptbefunde.

Zusammenfassend stützen unsere Ergebnisse, dass Kupfer eine Rolle bei der Anfälligkeit für Magen-Darm-Infektionen spielen könnte. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um zu bewerten, ob sich dieser Befund auch in anderen Umgebungen wiederholt, und um mehr über die möglichen zugrunde liegenden Mechanismen zu erfahren.

Die im Manuskript beschriebenen Daten werden im Artikel bereitgestellt. Genetische Instrumentvariablen und Datenquellen werden in den zusätzlichen Dateien dargestellt. Die UKBiobank HRC-imputed kann über https://pheweb.org/UKB-SAIGE/ bezogen werden. Die zusammenfassenden Daten für FinnGen können über https://www.finngen.fi/en/access_results abgerufen werden. Wir haben die folgenden webbasierten Ressourcen verwendet: Phenoscanner (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/), LDlink (https://analysistools.cancer.gov/LDlink/?tab=ldproxy) und IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/).

Body-Mass-Index

Konfidenzintervall

Genomweite Assoziationsstudie

Internationaler Kodex zur Klassifikation von Krankheiten

Inverse Varianz gewichtet

Geringe Allelfrequenz

Mendelsche Randomisierung

Wahrscheinlichkeit

Randomisierte, kontrollierte Studie

Standardabweichung

Einzelnukleotid-Polymorphismus

Naghavi M, Abajobir AA, Abbafati C, Abbas KM, Abd-Allah F, Abera SF, et al. Globale, regionale und nationale altersgeschlechtsspezifische Mortalität für 264 Todesursachen, 1980–2016: eine systematische Analyse für die Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390(10100):1151–210.

Artikel Google Scholar

Fair RJ, Tor Y. Antibiotika und Bakterienresistenz im 21. Jahrhundert. Perspektive Medizin Chem. 2014;6:PMC. S14459.

Artikel Google Scholar

Gombart AF, Pierre A, Maggini S. Ein Überblick über Mikronährstoffe und das Immunsystem – ein harmonisches Zusammenwirken, um das Infektionsrisiko zu reduzieren. Nährstoffe. 2020;12(1):236.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Davies NM, Holmes MV, Smith GD. Lektüre mendelscher Randomisierungsstudien: ein Leitfaden, ein Glossar und eine Checkliste für Kliniker. BMJ. 2018;362:k601.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

O'Seaghdha CM, Wu H, Yang Q, Kapur K, Guessous I, Zuber AM, et al. Eine Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien identifiziert sechs neue Loci für Serumkalziumkonzentrationen. PLoS Genet. 2013;9(9):e1003796.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Evans DM, Zhu G, Dy V, Heath AC, Madden PA, Kemp JP, et al. Genomweite Assoziationsstudie identifiziert Loci, die Einfluss auf Kupfer, Selen und Zink im Blut haben. Hum Mol Genet. 2013;22(19):3998–4006.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bell S, Rigas AS, Magnusson MK, Ferkingstad E, Allara E, Bjornsdottir G, et al. Eine genomweite Metaanalyse liefert 46 neue Loci, die mit Biomarkern der Eisenhomöostase assoziiert sind. Kommunale Biol. 2021;4(1):156.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Meyer TE, Verwoert GC, Hwang SJ, Glazer NL, Smith AV, Van Rooij FJ, et al. Genomweite Assoziationsstudien der Serummagnesium-, Kalium- und Natriumkonzentrationen identifizieren sechs Loci, die den Serummagnesiumspiegel beeinflussen. PLoS Genet. 2010;6(8):e1001045.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ferrucci L, Perry JR, Matteini A, Perola M, Tanaka T, Silander K, et al. Eine häufige Variation im β-Carotin-15,15′-Monooxygenase-1-Gen beeinflusst die zirkulierenden Carotinoide-Spiegel: eine genomweite Assoziationsstudie. Bin J Hum Genet. 2009;84(2):123–33.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Grarup N, Sulem P, Sandholt CH, Thorleifsson G, Ahluwalia TS, Steinthorsdottir V, et al. Die genetische Architektur des Vitamin-B12- und Folatspiegels wurde anhand tief sequenzierter großer Datensätze aufgedeckt. PLoS Genet. 2013;9(6):e1003530.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mondul AM, Yu K, Wheeler W, Zhang H, Weinstein SJ, Major JM, et al. Genomweite Assoziationsstudie der zirkulierenden Retinolspiegel. Hum Mol Genet. 2011;20(23):4724–31.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hazra A, Kraft P, Lazarus R, Chen C, Chanock SJ, Jacques P, et al. Genomweit signifikante Prädiktoren für Metaboliten im Ein-Kohlenstoff-Stoffwechselweg. Hum Mol Genet. 2009;18(23):4677–87.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zheng JS, Ja L, Sofianopoulou E, Imamura F, Stewart ID, Day FR, et al. Plasma-Vitamin C und Typ-2-Diabetes: genomweite Assoziationsstudie und Mendelsche Randomisierungsanalyse in europäischen Populationen. Diabetes-Behandlung. 2021;44(1):98–106.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Manousaki D, Mitchell R, Dudding T, Haworth S, Harroud A, Forgetta V, et al. Luan Ja, Langenberg C, Timpson NJ: Genomweite Assoziationsstudie für Vitamin-D-Spiegel zeigt 69 unabhängige Loci. Bin J Hum Genet. 2020;106(3):327–37.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Major JM, Yu K, Wheeler W, Zhang H, Cornelis MC, Wright ME, et al. Genomweite Assoziationsstudie identifiziert häufige Varianten, die mit dem zirkulierenden Vitamin-E-Spiegel verbunden sind. Hum Mol Genet. 2011;20(19):3876–83.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Skrivankova VW, Richmond RC, Woolf BAR, Davies NM, Swanson SA, VanderWeele TJ, et al. Stärkung der Berichterstattung über Beobachtungsstudien in der Epidemiologie mithilfe der Mendelschen Randomisierung (STROBE-MR): Erklärung und Ausarbeitung. BMJ. 2021;375:n2233.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Sanderson E, Glymour MM, Holmes MV, Kang H, Morrison J, Munafò MR, et al. Mendelsche Randomisierung. Nat Rev Methods Prim. 2022;2(1):1–21.

Google Scholar

Dashti HS, Shea MK, Smith CE, Tanaka T, Hruby A, Richardson K, et al. Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien für zirkulierende Phyllochinonkonzentrationen. Bin J Clin Nutr. 2014;100(6):1462–9.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ng E, Lind PM, Lindgren C, Ingelsson E, Mahajan A, Morris A, et al. Genomweite Assoziationsstudie toxischer Metalle und Spurenelemente deckt neue Assoziationen auf. Hum Mol Genet. 2015;24(16):4739–45.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jäger S, Cabral M, Kopp JF, Hoffmann P, Ng E, Whitfield JB, et al. Blutkupfer und Risiko kardiometabolischer Erkrankungen: eine Mendelsche Randomisierungsstudie. Hum Mol Genet. 2021;31(5):783–91. https://doi.org/10.1093/hmg/ddab275.

Manousaki D, Dudding T, Haworth S, Hsu YH, Liu CT, Medina-Gómez C, et al. Eine niederfrequente synonyme Kodierungsvariation in CYP2R1 hat große Auswirkungen auf den Vitamin-D-Spiegel und das Risiko für Multiple Sklerose. Bin J Hum Genet. 2017;101(2):227–38.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shim H, Chasman DI, Smith JD, Mora S, Ridker PM, Nickerson DA, et al. Eine multivariate genomweite Assoziationsanalyse von 10 LDL-Subfraktionen und deren Reaktion auf eine Statinbehandlung bei Kaukasiern im Jahr 1868. Plus eins. 2015;10(4):e0120758.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Aschard H, Vilhjálmsson BJ, Joshi AD, Price AL, Kraft P. Die Anpassung an vererbbare Kovariaten kann Effektschätzungen in genomweiten Assoziationsstudien verzerren. Bin J Hum Genet. 2015;96(2):329–39.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gagliano Taliun SA, VandeHaar P, Boughton AP, Welch RP, Taliun D, ​​Schmidt EM, et al. Erforschung und Visualisierung großräumiger genetischer Assoziationen mithilfe von PheWeb. Nat Genet. 2020;52(6):550–2.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

FinnGen: FinnGen-Dokumentation der R6-Version. 2022. https://finngen.gitbook.io/documentation/. Zugriff am 20. Februar 2022.

Kurki MI, Karjalainen J, Palta P, Sipilä TP, Kristiansson K, Donner K, et al. FinnGen: einzigartige genetische Erkenntnisse durch die Kombination isolierter Bevölkerungs- und nationaler Gesundheitsregisterdaten. medRxiv. 2022. https://doi.org/10.1101/2022.03.03.22271360.

UKBiobank HRC-unterstellt: 008: Darminfektion. 2018. https://pheweb.org/UKB-SAIGE/pheno/008. Zugriff am 6. Januar 2022.

UKBiobank HRC-unterstellt: 480,1: bakterielle Lungenentzündung. 2018. https://pheweb.org/UKB-SAIGE/pheno/480.1. Zugriff am 6. Januar 2022.

UKBiobank HRC-unterstellt: 591: Harnwegsinfektion. 2018. https://pheweb.org/UKB-SAIGE/pheno/591. Zugriff am 6. Januar 2022.

FinnGen: Darminfektionskrankheiten. 2022. https://r6.finngen.fi/pheno/AB1_INTESTINAL_INFECTIONS. Zugriff am 20. Februar 2022.

FinnGen: bakterielle Lungenentzündung (Organismus angegeben). 2022. https://r6.finngen.fi/pheno/PNEUMOBACTKNOWN. Zugriff am 20. Februar 2022.

FinnGen: andere Erkrankungen der Harnröhre und des Harnsystems. 2022. https://r6.finngen.fi/pheno/N14_URETHRAOTH. Zugriff am 20. Februar 2022.

Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL: schnelle und effiziente Metaanalyse genomweiter Assoziationsscans. Bioinformatik. 2010;26(17):2190–1.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Burgess S, Thompson SG. Vermeidung von Verzerrungen durch schwache Instrumente in Mendelschen Randomisierungsstudien. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755–64.

Artikel PubMed Google Scholar

Burgess S., Dudbridge F., Thompson SG. Kombinieren von Informationen zu mehreren Instrumentvariablen bei der Mendelschen Randomisierung: Vergleich des Allel-Scores und der Methoden für zusammengefasste Daten. Stat Med. 2016;35(11):1880–906.

Artikel PubMed Google Scholar

Brion M-JA, Shakhbazov K, Visscher PM. Berechnung der statistischen Aussagekraft in Mendelschen Randomisierungsstudien. Int J Epidemiol. 2013;42(5):1497–501.

Artikel PubMed Google Scholar

Lawlor DA, Harbord RM, Sterne JA, Timpson N, Davey Smith G. Mendelsche Randomisierung: Verwendung von Genen als Instrumente für kausale Schlussfolgerungen in der Epidemiologie. Stat Med. 2008;27(8):1133–63.

Artikel PubMed Google Scholar

Burgess S., Butterworth A., Thompson SG. Mendelsche Randomisierungsanalyse mit mehreren genetischen Varianten unter Verwendung zusammengefasster Daten. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658–65.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelsche Randomisierung mit ungültigen Instrumenten: Effektschätzung und Bias-Erkennung durch Egger-Regression. Int J Epidemiol. 2015;44(2):512–25.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Konsistente Schätzung in der Mendelschen Randomisierung mit einigen ungültigen Instrumenten unter Verwendung eines gewichteten Medianschätzers. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304–14.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Hartwig FP, Davey Smith G, Bowden J. Robuste Schlussfolgerung in zusammenfassenden Daten Mendelsche Randomisierung über die Annahme einer modalen Null-Pleiotropie. Int J Epidemiol. 2017;46(6):1985–98.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Hemani G, Zheng J, Elsworth B, Wade KH, Haberland V, Baird D, et al. Die MR-Base-Plattform unterstützt systematische kausale Schlussfolgerungen über das gesamte menschliche Phänomen. elife. 2018;7:e34408.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Kamat MA, Blackshaw JA, Young R, Surendran P, Burgess S, Danesh J, et al. PhenoScanner V2: ein erweitertes Tool zur Suche nach menschlichen Genotyp-Phänotyp-Assoziationen. Bioinformatik. 2019;35(22):4851–3.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Elsworth B, Lyon M, Alexander T, Liu Y, Matthews P, Hallett J, et al. Die MRC IEU OpenGWAS-Dateninfrastruktur. BioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.08.10.244293.

Zhao Q, Wang J, Hemani G, Bowden J, Small DS. Statistische Inferenz bei der Mendelschen Randomisierung von zusammenfassenden Daten aus zwei Stichproben unter Verwendung eines robusten angepassten Profilscores. Ann Stat. 2020;48(3):1742–69.

Artikel Google Scholar

Nudel R, Appadurai V, Schork AJ, Buil A, Bybjerg-Grauholm J, Børglum AD, et al. Eine große bevölkerungsbezogene Untersuchung der Genetik der Anfälligkeit für Magen-Darm-Infektionen und des Zusammenhangs zwischen Magen-Darm-Infektionen und psychischen Erkrankungen. Hum Genet. 2020;139(5):593-604.

Machiela MJ, Chanock SJ. LDlink: eine webbasierte Anwendung zur Erforschung der bevölkerungsspezifischen Haplotypstruktur und zur Verknüpfung korrelierter Allele möglicher Funktionsvarianten. Bioinformatik. 2015;31(21):3555–7.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Focarelli F, Giachino A, Waldron KJ. Kupfermikroumgebungen im menschlichen Körper definieren Muster der Kupferanpassung bei pathogenen Bakterien. PLoS Pathog. 2022;18(7):e1010617.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Berger MM, Spertini F, Shenkin A, Wardle C, Wiesner L, Schindler C, et al. Die Ergänzung mit Spurenelementen moduliert die Lungeninfektionsrate nach schweren Verbrennungen: eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Bin J Clin Nutr. 1998;68(2):365–71.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Muñoz C, López M, Olivares M, Pizarro F, Arredondo M, Araya M. Differenzielle Reaktion der Interleukin-2-Produktion auf chronische Kupferergänzung bei gesunden Menschen. Eur Cytokine Netw. 2005;16(4):261–5.

PubMed Google Scholar

White C, Lee J, Kambe T, Fritsche K, Petris MJ. Eine Rolle der kupfertransportierenden ATPase ATP7A bei der bakteriziden Aktivität von Makrophagen. J Biol. Chem. 2009;284(49):33949–56.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Çolak Y, Nordestgaard BG, Afzal S. Niedriger Vitamin-D-Gehalt und Risiko bakterieller Lungenentzündungen: Mendelsche Randomisierungsstudien in zwei bevölkerungsbasierten Kohorten. Thorax. 2021;76(5):468–78.

Artikel PubMed Google Scholar

Das RR, Singh M, Naik SS. Vitamin D als Ergänzung zu Antibiotika zur Behandlung einer akuten Lungenentzündung im Kindesalter. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7(7):Cd011597.

PubMed Google Scholar

Lassi ZS, Kurji J, Oliveira CS, Moin A, Bhutta ZA. Zinkpräparat zur Wachstumsförderung und Vorbeugung von Infektionen bei Säuglingen unter sechs Monaten. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):Cd010205.

PubMed Google Scholar

Padhani ZA, Moazzam Z, Ashraf A, Bilal H, Salam RA, Das JK, et al. Vitamin-C-Ergänzung zur Vorbeugung und Behandlung von Lungenentzündung. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):Cd013134.

PubMed Google Scholar

Allingstrup M, Afshari A. Selenergänzung für schwerkranke Erwachsene. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(7):Cd003703.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhao Y, Yang M, Mao Z, Yuan R, Wang L, Hu X, et al. Die klinischen Ergebnisse der Selen-Supplementierung bei kritisch kranken Patienten: eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien. Medizin (Baltimore). 2019;98(20):e15473.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gill D, Benyamin B, Moore LSP, Monori G, Zhou A, Koskeridis F, et al. Zusammenhänge des genetisch bedingten Eisenstatus im gesamten Phänomen: eine Mendelsche Randomisierungsstudie. PLoS Med. 2019;16(6):e1002833.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Mohus RM, Flatby H, Liyanarachi KV, DeWan AT, Solligård E, Damås JK, et al. Eisenstatus und das Risiko einer Sepsis und einer schweren COVID-19-Erkrankung: eine Mendelsche Randomisierungsstudie mit zwei Stichproben. Sci Rep. 2022;12(1):16157.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hu Y, Cheng X, Mao H, Chen Vordermutter. 2021;8:747547.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ong JS, Dixon-Suen SC, Han X, An J, Liyanage U, Dusingize JC, et al. Eine umfassende Neubewertung des Zusammenhangs zwischen Vitamin D und Krebsanfälligkeit mithilfe der Mendelschen Randomisierung. Nat Commun. 2021;12(1):1–10.

Artikel Google Scholar

Guo Y, Lu Y, Jin H. Bewertung der Rolle zirkulierender Mikronährstoffkonzentrationen beim Risiko für epithelialen Eierstockkrebs: eine Mendelsche Randomisierungsanalyse. Sci Rep. 2020;10(1):1–9.

Google Scholar

Fu Y, Xu F, Jiang L, Miao Z, Liang X, Yang J, et al. Zirkulierende Vitamin-C-Konzentration und Krebsrisiko: eine Mendelsche Randomisierungsstudie. BMC Med. 2021;19(1):1–14.

Artikel Google Scholar

Burgess S, Davey Smith G, Davies NM, Dudbridge F, Gill D, Glymour MM, Hartwig FP, Holmes MV, Minelli C, Relton CL, Theodoratou E. Richtlinien für die Durchführung von Untersuchungen zur Mendelschen Randomisierung. Willkommen, Open Res. 2020;4:186. https://doi.org/10.12688/wellcomeopenres.15555.2.

Jiang X, O'Reilly PF, Aschard H, Hsu YH, Richards JB, Dupuis J, et al. Genomweite Assoziationsstudie an 79.366 Personen europäischer Abstammung gibt Aufschluss über die genetische Architektur des 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels. Nat Commun. 2018;9(1):1–12.

Google Scholar

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Wir möchten den Teilnehmern und Forschern der UK Biobank- und FinnGen-Studie danken.

Open-Access-Finanzierung durch die Norwegische Universität für Wissenschaft und Technologie. Für die vorliegende Untersuchung wurden öffentlich verfügbare zusammenfassende Daten verwendet, für die keine zusätzliche ethische Genehmigung erforderlich ist. Diese Arbeit wurde von Samarbeidsorganet Helse Midt-Norge und der norwegischen Universität für Wissenschaft und Technologie, NTNU, unterstützt. Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung, Datenanalyse, Dateninterpretation, das Verfassen des Berichts oder die Entscheidung, den Artikel zur Veröffentlichung einzureichen.

Gemini Center for Sepsis Research, Department of Circulation and Medical Imaging, NTNU, Norwegische Universität für Wissenschaft und Technologie, Prinsesse Kristinas Gate 3, Akutten og Hjerte-lunge-senteret, 3rd etg, 7491, Trondheim, Norwegen

Helene M. Flatby, Anuradha Ravi, Jan K. Damås, Erik Solligård und Tormod Rogne

Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, St. Olavs Hospital, Trondheim University Hospital, Trondheim, Norwegen

Helene M. Flatby, Anuradha Ravi und Erik Solligård

Zentrum für molekulare Entzündungsforschung, Abteilung für klinische und molekulare Medizin, NTNU, Norwegische Universität für Wissenschaft und Technologie, Trondheim, Norwegen

Jan K. Damås

Abteilung für Infektionskrankheiten, St. Olavs Hospital, Trondheim University Hospital, Trondheim, Norwegen

Jan K. Damås

Abteilung für Epidemiologie chronischer Krankheiten und Zentrum für perinatale, pädiatrische und Umweltepidemiologie, Yale School of Public Health, New Haven, CT, USA

Tormod Rogne

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Alle Autoren leisteten wesentliche Beiträge zur Interpretation der Daten und überarbeiteten das Manuskript kritisch. Alle Autoren haben die eingereichte Endfassung genehmigt und sind für ihre eigenen Beiträge persönlich verantwortlich. Die Beiträge der Autoren waren wie folgt. HMF verfasste das Papier unter Berücksichtigung der Kommentare und Vorschläge aller Mitautoren und trug die Hauptverantwortung für den endgültigen Inhalt, führte die Literaturrecherche durch und analysierte die Daten. AR, JKD und ES haben bei den Analysen beraten und das Papier verfasst. TR konzipierte die Studie, beriet bei den Analysen und der Visualisierung und überwachte die Studie. Alle Autoren überarbeiteten die Arbeit, interpretierten die Ergebnisse und lasen und genehmigten die endgültigen Manuskripte. Die Autoren berichten von keinen Interessenkonflikten.

Korrespondenz mit Helene M. Flatby.

Unzutreffend. Es wurden ausschließlich öffentlich verfügbare zusammenfassende Statistiken verwendet.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

STROBE MR.

Zusätzlicher Text – Exposure GWAS-Kohorten. Abb. S1. Streudiagramm der sekundären MR-Analyse von Kupfer als Risikofaktoren für das Risiko gastrointestinaler Infektionen. Tabelle S2. ICD-10-Codes für Magen-Darm-Infektionen in der UK Biobank und FinnGen R6. Tabelle S3. ICD-10-Codes für Lungenentzündung in UK Biobank und FinnGen. Tabelle S4. ICD-10-Codes für Harnwegsinfektionen UK Biobank und FinnGen. Tabelle S6. Leistungsberechnungen. Tabelle S7. Genetische Varianten, die als Exposition für Mendelsche Randomisierungsanalysen verwendet werden. Tabelle S8. Wichtigste Mendelsche Randomisierungsanalysen von Mikronährstoffen als Risikofaktoren für das Risiko von Magen-Darm-Infektionen. Tabelle S9. Wichtigste Mendelsche Randomisierungsanalysen von Mikronährstoffen als Risikofaktoren für das Risiko einer Lungenentzündung. Tabelle S10. Wichtigste Mendelsche Randomisierungsanalysen von Mikronährstoffen als Risikofaktoren für das Risiko von Harnwegsinfektionen. Tabelle S11. Sekundäre Mendelsche Randomisierungsanalysen von Mikronährstoffen als Risikofaktoren für das Risiko von Magen-Darm-Infektionen, Lungenentzündungen und Harnwegsinfektionen suggestiv-signifikante genetische Instrumente. Tabelle S12. Sekundäre Mendelsche Randomisierungsanalysen von Kupfer als Risikofaktoren für das Risiko von Magen-Darm-Infektionen, wobei rs12582659 entfernt wurde. Tabelle S21. Ergebnisse der IVW-MR-Regression für die „Leave One SNP Out“-Analyse in den Mendelschen Randomisierungsanalysen von Mikronährstoffen.

Ergebnisse der Metaanalyse für die genetischen Instrumente, die als Ergebnis der Mendelschen Randomisierungsanalysen verwendet wurden. Tabelle S13. Phänomenweite Assoziationsanalyse genetischer Instrumente für Kupfer. Tabelle S14. Phänomenweite Assoziationsanalyse genetischer Instrumente für Eisen. Tabelle S15. Phänomenweite Assoziationsanalyse genetischer Instrumente für Selen. Tabelle S16. Phänomenweite Assoziationsanalyse genetischer Instrumente für Zink. Tabelle S17. Phänomenweite Assoziationsanalyse genetischer Instrumente für Beta-Carotin. Tabelle S18. Phänomenweite Assoziationsanalyse genetischer Instrumente für Vitamin B12. Tabelle S19. Phänomenweite Assoziationsanalyse genetischer Instrumente für Vitamin C. Tabelle S20. Phänomenweite Assoziationsanalyse genetischer Instrumente für Vitamin D.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Flatby, HM, Ravi, A., Damås, JK et al. Zirkulierende Mikronährstoffspiegel und Infektionsrisiko: eine Mendelsche Randomisierungsstudie. BMC Med 21, 84 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02780-3

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Eingegangen: 02. September 2022

Angenommen: 12. Februar 2023

Veröffentlicht: 08. März 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02780-3

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